FAM123Aは微小管に結合して、アクトミオシンの収縮性を低下させるグアニンヌクレオチド交換因子ARHGEF2を阻害する

Sci. Signal., 4 September 2012
Vol. 5, Issue 240, p. ra64
[DOI: 10.1126/scisignal.2002871]

Priscila F. Siesser^1*, Marta Motolese^2*†, Matthew P. Walker¹, Dennis Goldfarb^1,3, Kelly Gewain¹, Feng Yan¹, Rima M. Kulikauskas⁴, Andy J. Chien⁴, Linda Wordeman⁵, and Michael B. Major^1‡

¹ Department of Cell and Developmental Biology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Box 7295, Chapel Hill, NC 27599, USA.
² Howard Hughes Medical Institute, Department of Pharmacology, and Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington School of Medicine, Box 357370, Seattle, WA 98195, USA.
³ Department of Computer Science, University of North Carolina at Chapel Hill, Box 3175, Chapel Hill, NC 27599, USA.
⁴ Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Box 358056, 815 Mercer Street, Seattle, WA 98109, USA.
⁵ Department of Physiology and Biophysics, University of Washington School of Medicine, Box 357370, Seattle, WA 98195, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Istituto Neurologico Mediterraneo Neuromed, Pozzilli 86077, Italy.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: benmajor@med.unc.edu

要約：FAM123遺伝子ファミリーは、FAM123A、腫瘍抑制因子WTX（FAM123Bとしても知られる）、FAM123Cの3つのメンバーから成る。WTXは、正常な発生に必要であり、思いがけなくその一部はWTXによるβカテニン依存性WNTシグナル伝達の調節を介してヒト疾患にも寄与する。それに比べて、FAM123AとFAM123Cのシグナル伝達、細胞の挙動、およびヒト疾患における役割は、まだあまりわかっていない。われわれは、アフィニティー精製と質量分析によって、FAM123ファミリーに属する各メンバーのタンパク質間相互作用ネットワークの境界を定めて比較した。タンパク質の局在化と機能に関する研究によって、FAM123ファミリーのメンバーが細胞内で果たす役割は保存され、多岐にわたることが明らかになった。また、WTXやFAM123Cとは対照的に、FAM123Aのタンパク質相互作用ネットワークに微小管結合タンパク質が濃縮されていることもわかった。FAM123Aは、動的な微小管のプラス端と相互作用してその上を移動した。ドメイン間相互作用の実験によって、FAM123A内に、微小管末端追跡タンパク質EB1（end-binding protein 1）およびEB3タンパク質との相互作用、すなわち微小管との相互作用を媒介する「SKIP」アミノ酸モチーフが存在することが明らかになった。FAM123Aが欠乏させた細胞では、微小管の動態に対する区画特異的な影響がみられ、アクトミオシンの収縮性が増大し、フォーカルアドヒージョンが大きくなり、細胞遊走が低下した。このような影響には、FAM123Aが微小管結合アクチベーターであるRhoAのグアニンヌクレオチド交換因子ARHGEF2と結合し、その働きを阻害する必要があった。まとめると、これらのデータは、FAM123Aは、FAM123ファミリーの他のメンバーとは異なり、SKIPモチーフを介してEBタンパク質と結合し、微小管に局在し、微小管の動態とアクトミオシンの収縮性を協調させることができることを示唆する。

P. F. Siesser, M. Motolese, M. P. Walker, D. Goldfarb, K. Gewain, F. Yan, R. M. Kulikauskas, A. J. Chien, L. Wordeman, M. B. Major, FAM123A Binds to Microtubules and Inhibits the Guanine Nucleotide Exchange Factor ARHGEF2 to Decrease Actomyosin Contractility. Sci. Signal. 5, ra64 (2012).