腫瘍の血管新生および転移の際の腫瘍微小環境における脂質シグナル伝達酵素ホスホリパーゼD1の重要な役割

Sci. Signal., 6 November 2012
Vol. 5, Issue 249, p. ra79
[DOI: 10.1126/scisignal.2003257]

Qin Chen^1*, Tsunaki Hongu^2*, Takanobu Sato², Yi Zhang¹, Wahida Ali^1,3, Julie-Ann Cavallo^1,3, Adrianus van der Velden⁴, Huasong Tian^5†, Gilbert Di Paolo⁵, Bernhard Nieswandt⁶, Yasunori Kanaho², and Michael A. Frohman^1,3‡

¹ Department of Pharmacological Sciences and Center for Developmental Genetics, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794-5140, USA.
² Department of Physiological Chemistry, Graduate School of Comprehensive Human Sciences and Institute of Basic Medical Sciences, University of Tsukuba, 1-1-1 Ten-nohdai, Tsukuba 305-8575, Japan.
³ Graduate Program in Molecular and Cellular Pharmacology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794-8651, USA.
⁴ Department of Molecular Genetics and Microbiology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794-5120, USA.
⁵ Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
⁶ University Hospital and Rudolf Virchow Center, DFG Research Center for Experimental Biomedicine, University of Würzburg, Josef-Schneider-Strasse 2, 97080 Würzburg, Germany.

^*These authors contributed equally to this work.

† Present address: Division of Solid Tumor Oncology, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10065, USA.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: michael@pharm.stonybrook.edu

要約：腫瘍細胞を標的とする血管新生阻害薬は、腫瘍増殖に対して短期的な効果しかもたらさない。本稿では、腫瘍環境において脂質シグナル伝達酵素ホスホリパーゼD1（PLD1）を除去すると、新たな血管形成と腫瘍増殖が損なわれることについて報告する。PLD1欠損は、血管内皮細胞内の血管内皮増殖因子によるAktおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼのシグナル伝達経路の活性化を抑制し、その結果、細胞外マトリックスへのインテグリン依存てきな細胞接着と移動、および異種移植モデルにおける腫瘍血管新生が低下した。またPLD1欠損マウスは野生型マウスに比べて肺転移が少なかった。骨髄移植および結合実験の結果、血小板でのα_IIbβ₃インテグリンの活性化の阻害などによって、腫瘍細胞と血小板の相互作用が低下し、肺実質への腫瘍細胞の供給が減少するという血小板由来の機構が明らかになった。PLD1の低分子阻害剤による処理はPLD1欠損の表現型を模倣し、マウスにおける腫瘍の増殖と転移を効率的に抑制した。これらの所見から、腫瘍環境におけるPLD1は腫瘍の増殖と転移を促進することが明らかになり、腫瘍細胞に固有のストレスに対する適応におけるPLDの役割に関する以前の報告と合わせて、PLD阻害剤のがん治療としての潜在的有用性が示唆される。

Q. Chen, T. Hongu, T. Sato, Y. Zhang, W. Ali, J.-A. Cavallo, A. van der Velden, H. Tian, G. Di Paolo, B. Nieswandt, Y. Kanaho, M. A. Frohman, Key Roles for the Lipid Signaling Enzyme Phospholipase D1 in the Tumor Microenvironment During Tumor Angiogenesis and Metastasis. Sci. Signal. 5, ra79 (2012).