核に局在するPDK1によって促進される増殖シグナル伝達と抗アポトーシスシグナル伝達が腫瘍形成を引き起こす

Sci. Signal., 6 November 2012
Vol. 5, Issue 249, p. ra80
[DOI: 10.1126/scisignal.2003065]

Chintan K. Kikani^1*, Erik V. Verona², Jiyoon Ryu², Yanying Shen³, Qingqing Ye⁴, Li Zheng⁴, Ziliang Qian⁴, Hiroshi Sakaue⁵, Kyoko Nakamura⁵, Jie Du⁶, Qunsheng Ji⁴, Wataru Ogawa⁵, Lu-Zhe Sun², Lily Q. Dong^2,7,8, and Feng Liu^1,7,8†

¹ Department of Biochemistry, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX 78229, USA.
² Department of Cellular and Structural Biology, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX 78229, USA.
³ Department of Pathology, Shanghai Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University, 1630 Dongfang Road, Shanghai 200127, China.
⁴ AstraZeneca Innovation Center of China, 898 Halei Road, Shanghai 201203, China.
⁵ Department of Clinical Molecular Medicine, Division of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe 650-0017, Japan.
⁶ Beijing Anzhen Hospital Affiliated to the Capital Medical University and Beijing Institute of Heart Lung and Blood Vessel Diseases, Beijing 100029, China.
⁷ Department of Pharmacology, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX 78229, USA.
⁸ The Barshop Center for Longevity and Aging Studies, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX 78229, USA.

^* Present address: Department of Biochemistry, University of Utah School of Medicine, University of Utah, 15 N Medical Drive East, Salt Lake City, UT 84112, USA.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: liuf@uthscsa.edu

要約：ホスホイノシチド3キナーゼ（phosphoinositide 3-kinase：PI3K）の活性化の亢進は、いくつかの機構を通じて細胞の増殖と生存を促進するので、多くのヒト腫瘍の特徴となっている。これらの機構のうちの1つが、細胞膜のサイトゾル側でのホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1（phosphoinositide-dependent protein kinase 1：PDK1）によるセリン／トレオニンキナーゼAktのリン酸化である。PDK1は、PI3Kによって産生されるホスホイノシチドに結合することによって動員されて活性化される。われわれは以前に、PI3K活性の亢進に伴って、細胞内でPDK1の核内蓄積量が増大することを示した。今回は、核内のPDK1が、p27^Kip1（細胞周期進行の抑制因子）をコードする遺伝子のFOXO3A依存性転写を抑制することによって細胞の増殖を促進させるのに対して、c-Jun N末端キナーゼの活性化を抑制することによって細胞の生存を亢進させたことについて報告する。PDK1が核局在している細胞は足場非依存的な増殖を示し、マウスに注入されると固形腫瘍の形成を誘導した。ヒト前立腺腫瘍では、PDK1の細胞質への局在はリスクの低い初期段階の腫瘍にのみ関連があり、PDK1の核局在化はリスクの高い腫瘍に関連があった。まとめると、今回の知見は、マウスとヒトにおいて核に移行したPDK1が発がん性の細胞形質転換と腫瘍の進行において果たす役割を示唆する。

C. K. Kikani, E. V. Verona, J. Ryu, Y. Shen, Q. Ye, L. Zheng, Z. Qian, H. Sakaue, K. Nakamura, J. Du, Q. Ji, W. Ogawa, L.-Z. Sun, L. Q. Dong, F. Liu, Proliferative and Antiapoptotic Signaling Stimulated by Nuclear-Localized PDK1 Results in Oncogenesis. Sci. Signal. 5, ra80 (2012).