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TRAIL誘発性アポトーシスにおけるキナーゼネットワークの統合解析は併用療法の標的候補ソースを提供する

Integrative analysis of kinase networks in TRAIL-induced apoptosis provides a source of potential targets for combination therapy

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Sci. Signal., 7 April 2015
Vol. 8, Issue 371, p. rs3
DOI: 10.1126/scisignal.2005700

Jonathan So1,2, Adrian Pasculescu1, Anna Y. Dai1, Kelly Williton1, Andrew James1,*, Vivian Nguyen1, Pau Creixell3, Erwin M. Schoof3, John Sinclair4, Miriam Barrios-Rodiles1, Jun Gu1,†, Aldis Krizus1,‡, Ryan Williams1, Marina Olhovsky1, James W. Dennis1,5, Jeffrey L. Wrana1,5, Rune Linding3,6,§, Claus Jorgensen4,§¶, Tony Pawson1,2,5,‖, and Karen Colwill1,§

1 Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario M5G 1X5, Canada.
2 Institute of Medical Science, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
3 Cellular Signal Integration Group (C-SIG), Technical University of Denmark (DTU), DK-2800 Lyngby, Denmark.
4 Cell Communication Team, The Institute of Cancer Research, London SW3 6JB, UK.
5 Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
6 Biotech Research and Innovation Centre (BRIC), University of Copenhagen (UCPH), DK-2200 Copenhagen, Denmark.

§ Corresponding authors. E-mail: linding@lindinglab.org (R.L.); claus.jorgensen@cruk.manchester.ac.uk (C.J.); colwill@lunenfeld.ca (K.C.)

* Present address: Sanofi-Pasteur, Toronto, Ontario M2R 3T4, Canada.

† Present address: Terrence Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research (CCBR), University of Toronto, 160 College Street, Toronto, Ontario M5S 3E1, Canada.

‡ Present address: Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.

¶ Present address: Systems Oncology Group, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Wilmslow Road, Manchester M20 4BX, UK.

‖ Deceased.

要約  腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)は内因性に分泌されるペプチドであり、前臨床試験では、正常細胞より腫瘍細胞に選択的にアポトーシスを誘発する。TRAILまたはその模倣物に曝露された細胞における耐性の獲得は、その臨床効果を制限する。キナーゼはアポトーシスの調節に深く関与していることから、われわれはTRAILシグナル伝達に関与するキナーゼの特徴を系統的に明らかにした。RNA干渉(RNAi)機能喪失およびcDNA過剰発現スクリーニングを用い、結腸腺がん細胞株DLD-1におけるTRAIL誘発性アポトーシスの動態に影響する、169種のプロテインキナーゼを同定した。これらのキナーゼのノックダウンと過剰発現がTRAIL誘発性アポトーシスに及ぼす影響に応じて、キナーゼを増感因子、抵抗因子または調節因子に分類した。抵抗因子として分類されたキナーゼのうち、PXドメイン含有セリン/スレオニンキナーゼ(PXK)およびAP2会合キナーゼ1(AAK1)の2種類は受容体のエンドサイトーシスを促進し、TRAIL受容体のエンドサイトーシスの亢進により、細胞がTRAIL誘発性アポトーシスに抵抗性を示すと考えられる。われわれは、質量分析に基づくタンパク質相互作用解析と定量的リン酸化プロテオミクスを用い、タンパク質相互作用マップを構築した。さらにこれらのタンパク質相互作用マップを用い、ネットワークを介した情報の流れをモデル化し、TRAILの下流で調節される基質と高度に連結しているアポトーシス調節キナーゼを同定した。この解析の結果から、がん細胞を選択的に死滅させるTRAIL併用療法開発のための、標的候補のリソースが得られる。

J. So, A. Pasculescu, A. Y. Dai, K. Williton, A. James, V. Nguyen, P. Creixell, E. M. Schoof, J. Sinclair, M. Barrios-Rodiles, J. Gu, A. Krizus, R. Williams, M. Olhovsky, J. W. Dennis, J. L. Wrana, R. Linding, C. Jorgensen, T. Pawson, and K. Colwill, Integrative analysis of kinase networks in TRAIL-induced apoptosis provides a source of potential targets for combination therapy. Sci. Signal. 8, rs3 (2015).

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