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オキシトシンのわずかな修飾によって効力を維持したまま種を通じた選択性を改善するリガンドが生成される

Subtle modifications to oxytocin produce ligands that retain potency and improved selectivity across species

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Sci. Signal. 05 Dec 2017:
Vol. 10, Issue 508, eaan3398
DOI: 10.1126/scisignal.aan3398

Markus Muttenthaler1,2,*, Åsa Andersson1, Irina Vetter1,3, Rohit Menon4, Marta Busnelli5,6, Lotten Ragnarsson1, Christian Bergmayr7, Sarah Arrowsmith8, Jennifer R. Deuis1, Han Sheng Chiu1, Nathan J. Palpant1, Margaret O'Brien9, Terry J. Smith9, Susan Wray8, Inga D. Neumann4, Christian W. Gruber7,10, Richard J. Lewis1, and Paul F. Alewood1,*

1 Institute for Molecular Bioscience, The University of Queensland, Brisbane, Queensland 4072, Australia.
2 Faculty of Chemistry, Institute of Biological Chemistry, University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
3 School of Pharmacy, The University of Queensland, Brisbane, Queensland 4104, Australia.
4 Department of Behavioral and Molecular Neurobiology, Regensburg Center of Neuroscience, University of Regensburg, 93053 Regensburg, Germany.
5 CNR-Institute of Neuroscience, 20129 Milan, Italy.
6 Department of Biotechnology and Translational Medicine, University of Milan, 20129 Milan, Italy.
7 Center for Physiology and Pharmacology, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
8 Department of Cellular and Molecular Physiology, Harris-Wellbeing Preterm Birth Centre, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool L69 3BX, UK.
9 National Centre for Biomedical Engineering Science, National University of Ireland, Galway H91 CF50, Ireland.
10 School of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, The University of Queensland, Brisbane, Queensland 4072, Australia.

* Corresponding author. Email: markus.muttenthaler@univie.ac.at, m.muttenthaler@uq.edu.au (M.M.); p.alewood@uq.edu.au(P.F.A.)

要約
オキシトシンおよびバゾプレッシンは、注目を集める障害への関与も示唆される4つのGタンパク質共役受容体を介して、浸透圧調節、生殖、心血管機能、社会的行動、記憶および学習にとって重要な各種生理学的機能を媒介する。トランスレーショナル研究用のげっ歯類およびヒトを通じて選択性を保持するリガンドを得ることは困難であるため、これらの受容体を標的とすることは難しい課題である。本研究では、ヒトオキシトシンおよびバゾプレッシンのファーマコフォアフレームワークをわずかに修飾することによって、選択的で、より安定したオキシトシン受容体(OTR)アゴニストを特定した。[Se-Se]-オキシトシン-OHはオキシトシンに対する効力は同様であったが、OTRに対する選択性を改善し、この効果はマウスでも維持された。[Se-Se]-オキシトシン-OHをマウス中枢に注入すると、社会恐怖を強力に回復させたことから、この作用はV1aまたはV1bバゾプレッシン受容体ではなく、OTRによって媒介されることが確認された。また、帝王切開時に摘出した子宮筋小切片を用いた前臨床陣痛促進モデルにおいて、[Se-Se]-オキシトシン-OHはオキシトシンよりも定期的な収縮パターンを示した。[Se-Se]-オキシトシン-OHはヒト心筋における活性を示さなかったことから、臨床で使用するオキシトシンと比べて、安全性プロファイルおよび治療域を改善する可能性がある。以上より、[Se-Se]-オキシトシン-OHは各種生体系における治療標的としてOTRをバリデートするための新規プローブであり、新たな治療開発の手がかりとして有望である。我々の医薬品化学的手法は同様の選択性の問題があるその他のペプチド作動性シグナル伝達システムにも適用できると思われる。

Citation: M. Muttenthaler, Å. Andersson, I. Vetter, R. Menon, M. Busnelli, L. Ragnarsson, C. Bergmayr, S. Arrowsmith, J. R. Deuis, H. S. Chiu, N. J. Palpant, M. O'Brien, T. J. Smith, S. Wray, I. D. Neumann, C. W. Gruber, R. J. Lewis, P. F. Alewood, Subtle modifications to oxytocin produce ligands that retain potency and improved selectivity across species. Sci. Signal. 10, eaan3398 (2017).

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