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研究用

特集:老化

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総説:老化研究のこれから

田原栄俊 先生

広島大学大学院医歯薬保健学研究科・細胞分子生物学研究室

田原栄俊 先生

 

老化研究は、加齢の原因の多面的解明とともに、細胞レベルでの分子メカニズムが進んでいる。ゲノム解析と加齢疾患との関係や、細胞レベルでの酸化ストレスによる細胞老化誘導メカニズムなど多様である。大規模なコホート研究や双子を用いたツインズ研究などから、加齢の要因として環境因子が重要な因子であることが明らかになっている。例えば、ツインズの女性で喫煙と非喫煙では明らかな老化の進行に違いが見られている。環境因子による加齢との関わりを解明する上で重要な要因は環境因子であるが、その要因の全貌を明らかにするのは困難である。食生活による違いや睡眠などの環境因子も大きな要因である。食生活では、カロリー制限が加齢の抑制と寿命の延長に寄与していることが知られている。睡眠との関係で は、サーカディアン・リズムと加齢との関与が注目されている。また、活性酸素 (ROS) などの蓄積は、生体内での加齢促進の大きな要因であることも知られている。最近では、緑内障発症との関与が報告されており、生体内における ROS シグナルの解明は、加齢疾 患の発症機序を知る上で鍵となる可能性がある。近年急速に進むゲノム解析では、疾患の罹患率や加齢との関わりが示唆される遺伝子なども明らかになっている。

サーカーディアン・リズムと老化

2017年のノーベル生理学・医学賞は、サーカディアン・リズム(Circadian Rhythms, 体内時計)を生み出す遺伝子とそのメカニズムの発見で Jeffrey C. Hall 博士(米ブランダイス大学)と Michael Rosbash 博士(米ブランダイス大学)、Michael W. Young 博士(ロックフェラー大学)の3氏に授与された。サーカディアン・リズムは、睡眠とも密接に関与し、高齢化社会の大きな課題である認知症とも密接に関与している。睡眠や様々な活動を含む 24 時間のリズム変化がどのように制御されているのか不明であったが、3氏は、体内時計としてサーカディアン・リズムが存在すること、それに関わる遺伝子として、per (period) 遺伝子やtim (timeless) 遺伝子が存在していることを明らかにした。さらに、近年、老化現象や認知症などの加齢疾患でもサーカディアン・リズムとの関わりが明らかになっている。今後、これらの遺伝子やサーカディアン・リズムを制御する遺伝子と加齢の制御機構や加齢疾患との関わりの解明が期待される。

◆カロリー制限と老化

カロリー制限による加齢疾患の予防と寿命の延長が知られているが、その分子機構の解明は十分ではない。最新の報告では、カロリー制限による寿命延長において、加齢によるDNA メチル化の関与を調査した結果、DNAメチル化、特に CpGアイランド (CGIs) のメチル化は、加齢に伴って増加し、がんや糖尿病などの進行に関与することが示唆されている1)。しかも、カロリー制限によって、DNA メチル化変動が遅延することを明らかにしており、今後、DNAメチル化変動と様々な加齢疾患との関係を明らかにする上で重要なバイオマーカーとなる可能性を秘めている。

◆加齢におけるゲノム解析とコホート研究

加齢現象は、ゲノム内の遺伝子の個体差と共に、前述の様々な環境因子が複合的に関わるものである。その為、細胞レベルから疾患の罹患率、そして寿命との関係を総合的に明らかにする必要がある。分子生物学的研究のみならず老化に関係する疾患と臨床データとの統合的な解析が重要であり、加齢研究においては、メタアナリシスと呼ばれる統計学的手法を用いた研究が有効である。近年、遺伝子検査などで用いられる SNPs 解析データもその重要な解析データとなるが、解析者によって結果が異なるなどの報告もあり、その解析手法を十分吟味する必要がある。例えば、最近のメタ解析の報告では、HLA-DQA1/DRB1 の SNPs は、寿命を0.6年増加させ、LPA の SNPs は、寿命を0.7年減少させるといった、SNPs と寿命との関わりが報告されている2)。さらに、冠動脈疾患、肺がん、II型糖尿病などの疾患や喫煙量は、死亡率と強く相関することが明らかになっている。冠動脈疾患、肺がん、II型糖尿病などは、染色体の末端にあるテロメアの短縮とも強く相関することが知られている。テロメアの末端には、Gテールとよばれるテロメア一本鎖 DNAが数百塩基存在する。我々は、このテロメア Gテールの短縮が、冠動脈疾患や腎不全にともなう心血管イベントの誘発、大脳白質病変による脳 梗塞や認知症のリスクと関係していることを明らかにしている3)。腎不全における研究では、透析患者の末梢血を採取し、前向き研究 を行った結果、心血管イベントの誘発と発症前の Gテール長の短縮との相関を見いだしたことが、加齢疾患の誘発におけるテロメア Gテール長の短縮による染色体の不安定化が加齢疾患に結びついているものとして注目している4)

◆最後に

老化研究は、細胞レベルでの研究と共に、加齢疾患の発症や健康寿命との関連も明らかにしていく必要がある。多面的な環境因子が加 齢に関わっている中で、これまでに研究が進められている主要な環境因子(喫煙や食事など)でのコホート研究に加えて、これまでに無関係と思われいる因子にも着目した解析が重要かもしれない。においの刺激で、認知症が改善されることなども報告されており、 生活する温度やその他の外的刺激の度合いなど、加齢の解析がより複雑になる可能性がある。今後は、最新の分子生物学的研究法と共に、多面的な環境要因の解析を複合的に解析するためにも人工知能を用いて解析するなど、新しい試みが期待される。

製品ラインアップ

サーガーディアン・リズムと老化

■ PER3 抗体

タイプ ウサギポリクローナル
抗原種 Recombinant Human Period circadian protein homolog 3 protein (1-131AA)
交差種 HU,MS
アイソタイプ IgG
精製
方法
Protein G purified
性状 Preservative: 0.03% Proclin 300
Constituents: 50% Glycerol, 0.01M PBS, pH 7.4
適用 WB/ ELISA/ IHC/ IF
ウエスタンブロッティング(陽性WBを検出:HeLa全細胞、マウス骨格筋組織)

ウエスタンブロッティング
陽性WBを検出:HeLa全細胞、マウス骨格筋組織
全レーン:4ug/mL PER3抗体
2次抗体:ウサギIgGに対するヤギポリクローナル 1/50000希釈

 

カロリー制限と老化

■HDAC & SIRT アッセイキット

HDAC & SIRT アッセイキット

Enzo Life Sciences(Enzo)社ではHDAC/SIRT の脱アセチル化活性の測定や化合物スクリーニングが可能なアッセイキットを 豊富に取り揃えています。お客様の実験系に合わせて、蛍光、比色、化学発光の3タイプからお選びください。 特に、蛍光アッセイキットはセルベース、細胞抽出物、リコンビナント酵素等の各サンプルタイプに対応したキットを複数取り揃えています。

 

抗糖化と老化

AGEs生成経路

AGEs生成経路

糖類は生体内のタンパク質と共存すると、タンパク質内のリジンやアルギニン残基を修飾・架橋形成し、タンパク質の立体構造を変え、活性や物性に大きく影響を及ぼします。この反応は糖化反応(Glycation)もしくはメイラード反応と呼ばれ、アマドリ転移物が生成する前期反応と、酸化、脱水、縮合等の反応を経て糖化反応後期生成物(Advanced Glycation End products:AGEs)に至る後期反応に分けられます。

コスモ・バイオでは、無細胞及び無酵素的にこれらの糖化反応を追うことができるキットを販売しています。キットは全て96ウェルプレートを用います。機能性食品及び化粧品開発における抗糖化素材開発にご利用ください。

 

老化マーカー

■SA-β-Gal 活性測定キット

老化細胞は酸性条件下において、一般的なバイオマーカーである細胞老化関連βガラクトシダーゼ(senescence-associated beta-galactosidase, SA-β-Gal)活性を示します。 はじめ細胞老化は培養細胞で同定された一方、生体内でも起こっていることが証明されました。 SA-β-Galといった細胞老化マーカーを発現する細胞は、正常な組織でも見つかっています。

キットの特長
検出方法 蛍光検出 比色検出
品名 Cellular senescence activity assay Cellular senescence live cell
analysis assay
MarkerGene™ Fluorescent Cellular Senescence Microtiterplate Assay Kit MarkerGene™ Cellular Senescence Assay Kit
基質 蛍光基質 細胞透過性の無毒な蛍光基質 Fluorescein di-β -D-Galactopyranoside (FDG) X-gal
波長 (Ex/Em) 360/465 nm 485/520 nm 485/535 nm -
サンプル 細胞ライセート 生細胞 細胞 生細胞(老化細胞)
測定機器 蛍光プレートリーダー フローサイトメトリー、蛍光プレートリーダー 蛍光プレートリーダー -
メーカー略号 ENZ ENZ MGT MGT

■SMP30・GNL WB・IHC キット

SMP30の免疫組織染色

SMP30 (Senescence Marker Protein-30/加齢指標蛋白質30) は、加齢に伴い著しく減少する分子量34kDaのタンパク質としてラットの肝臓から発見されました。加齢変化を示すタンパク質の多くは、ホルモンの影響を受けているため、雌雄で異なる増減傾向を示します。しかし、SMP30はホルモンの影響を受けず、雌雄共に加齢に伴って減少するのが特徴です。また、SMP30は肝臓以外にも腎臓や肺で、同様に加齢に伴い減少します。しかし、その減少パターンは、臓器により異なっています。

最近、SMP30は哺乳類におけるビタミンC合成に必須な酵素Gluconolactonase (GNL)であり、SMP30 (GNL)遺伝子を破壊したノックアウトマウスは体内でビタミンCを合成できず、このマウスをビタミンCの少ないエサで飼育すると、普通のマウスの4倍のスピードで老化が進行することが明らかになりました。また、喫煙による慢性閉塞性肺疾患(COPD)発症リスクを高めることもわかりました。このように、SMP30は老化と非常に密接な関係にあるタンパク質です。

※SMP30, Gluconolactonase (GNL), Regucalcinは全て同一分子です。

 
参考文献


  1. Maegawa, S., J. J. Issa et al. (2017). "Caloric restriction delays age-related methylation drift. " Nat Commun 8(1): 539.

  2. Joshi, P. K., J. F. Wilson et al. (2017). "Genome-wide meta-analysis associates HLA-DQA1/DRB1 and LPA and lifestyle factors with human longevity." Nat Commun 8(1): 910.

  3. Nezu, T., H. Tahara et al. "Telomere G-tail Length is a Promising Biomarker Related to White Matter Lesions and Endothelial Dysfunction in Patients With Cardiovascular Risk: A Crosssectional
    Study." EBioMedicine 2(8): 960-967.2015

  4. Hirashio, S., H. Tahara et al. "Telomeric g-tail length and hospitalization for cardiovascular events in hemodialysis patients." Clin J Am Soc Nephrol 9(12): 2117-2122.2014

商品は「研究用試薬」です。人や動物の医療用・臨床診断用・食品用としては使用しないように、十分ご注意ください。

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