リソソームと幹細胞分化の関連付け

Sci. Signal. 26 Feb 2019:
Vol. 12, Issue 570, eaax0926
DOI: 10.1126/scisignal.aax0926

Annalisa M. VanHook

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

F. Villegas, D. Lehalle, D. Mayer, M. Rittirsch, M. B. Stadler, M. Zinner, D. Olivieri, P. Vabres, L. Duplomb-Jego, E. S. J. M. De Bont, Y. Duffourd, F. Duijkers, M. Avila, D. Geneviève, N. Houcinat, T. Jouan, P. Kuentz, K. D.Lichtenbelt, C. Thauvin-Robinet, J. St-Onge, J. Thevenon, K. L. I. van Gassen, M. van Haelst, S. van Koningsbruggen, D. Hess, S. A. Smallwood, J.-B. Rivière, L. Faivre, J. Betschinger, Lysosomal signaling licenses embryonic stem cell differentiation via inactivation of Tfe3. Cell Stem Cell 24, 257-270.e8 (2019).
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A. Roczniak-Ferguson, S. M. Ferguson, Lysosomes dare cells to be different(iated). Cell Stem Cell 24, 199-200(2019).
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リソソームシグナル伝達は細胞質において転写因子Tfe3を隔離することによって幹細胞分化を可能にする

要約

栄養センサーである機構的ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）を介した細胞代謝とシグナル伝達は、胚性幹細胞（ESC）の分化に関与する。栄養豊富な条件下では、リソソーム膜にあるRagulator複合体がAまたはB（A/B）サブユニットとCまたはD（C/D）サブユニットからなるヘテロ二量体Rag GTPアーゼを動員する。この動員されたRag GTPアーゼがさらにmTORC1を動員し、mTORC1の活性化を引き起こす。mTORC1は、オートファジー（自食作用）を抑制したりタンパク質生合成を促進したりするほかに、転写因子Tfe3をリン酸化することによって、Tfe3が核内へ移行しリソソーム生合成に関与する遺伝子の活性化するのを抑制する。Villegasらは、マウスESCの自発的分化にはRagC、RagC/D GTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）フォリクリン（Flcn）、Ragulator複合体の構成要素が必要であることを明らかにした。RagulatorとFlcnは、リソソーム膜へのRagC、RagD、Tfe3の動員を媒介し、それによってTfe3を細胞質に隔離した。対照的に、mTORC1の活性化もRagA/B GAP GATOR1もESCにおけるTfe3の細胞質隔離には必要なかったことから、Tfe3の隔離はmTORC1に依存する機構と依存しない機構の両方によって調節可能であることと、RagA/Bは栄養誘導性のmTORC1活性化には必要だが、非飢餓状態のESCの分化には必要ないことが示唆される。リソソームの異化作用を薬理学的に阻害するか、Tfe3を変異させてTfe3のリソソームへの動員を阻害すると、Tfe3の細胞質隔離は阻止され、それによってTfe3の核内移行が可能になり、分化が阻害された。著者らは、皮膚のほかに筋骨格系、神経系でも発症する発達障害である伊藤白斑（hypomelanosis of Ito）に関連するTFE3の変異を同定した。これに対応するようにマウスTfe3を変異させると、ESCの神経前駆細胞への自発的分化が阻止された。これらの知見は、リソソームの活性と幹細胞の分化を機構的に関連付けるものだが、リソソーム膜におけるmTORC1依存性シグナル伝達とmTORC1非依存性シグナル伝達の統合や個々のRag GTPアーゼサブユニットの寄与について解明するには、さらなる研究が必要である（Roczniak-FergusonとFergusonによるコメンタリー参照）。