慢性的TGF-β曝露はEMT安定化、腫瘍幹細胞性、抗がん剤耐性を促進し、バイトピックなmTOR阻害に対して脆弱性を示す

Sci. Signal. 26 Feb 2019:
Vol. 12, Issue 570, eaau8544
DOI: 10.1126/scisignal.aau8544

Yoko Katsuno^1,2,3, Dominique Stephan Meyer⁴, Ziyang Zhang⁵, Kevan M. Shokat⁵, Rosemary J. Akhurst^2,4,6, Kohei Miyazono³, and Rik Derynck^1,2,4,6,*

¹ Department of Cell and Tissue Biology, University of California at San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
² Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research, University of California at San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
³ Department of Molecular Pathology, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
⁴ Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California at San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
⁵ Department of Cellular and Molecular Pharmacology and Howard Hughes Medical Institute, University of California at San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
⁶ Department of Anatomy, University of California at San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

* Corresponding author. Email: rik.derynck@ucsf.edu

要約

腫瘍は間質微小環境内のがん幹細胞（CSC）とそれらの不均質な子孫から成る。トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）に反応して、上皮細胞とがん細胞は部分的または完全な上皮間葉転換（EMT）を起こし、これががん進行の一因となる。TGF-β除去により細胞は上皮表現型に復帰するため、この過程は可逆的だと考えられている。しかしわれわれは、短期曝露により誘導される可逆性EMTとは対照的に、in vivoがんの状態を模倣した長期TGF-β曝露により、乳房上皮およびがん細胞において、安定したEMTが促進されることを見出した。EMT安定化は、幹細胞発生の安定的増強と抗がん剤耐性を伴った。さらに、長期TGF-β曝露により、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）シグナル伝達が増強された。バイトピックな（bitopic）mTOR阻害剤により、CSC発生、足場非依存性、細胞生存、化学療法耐性が抑制され、マウスにおける腫瘍形成が効率的に阻害された。これらの結果は、mTORが乳がん細胞の幹細胞性の安定化と薬剤耐性に果たす役割と、CSCを標的とする治療戦略としてのmTOR阻害の位置付けを明らかにしている。

Citation: Y. Katsuno, D. S. Meyer, Z. Zhang, K. M. Shokat, R. J. Akhurst, K. Miyazono, R. Derynck, Chronic TGF-β exposure drives stabilized EMT, tumor stemness, and cancer drug resistance with vulnerability to bitopic mTOR inhibition. Sci. Signal. 12, eaau8544 (2019).