細胞間クロストークがアルツハイマー病を抑制

Science Signaling 03 Aug 2021:
Vol. 14, Issue 694, eabl7096
DOI: 10.1126/scisignal.abl7096

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

C. S. McAlpine, J. Park, A. Griciuc, E. Kim, S. H. Choi, Y. Iwamoto, M. G. Kiss, K. A. Christie, C. Vinegoni, W. C. Poller, J. E. Mindur, C. T. Chan, S. He, H. Janssen, L. P. Wong, J. Downey, S. Singh, A. Anzai, F. Kahles, M. Jorfi, P. F. Feruglio, R. I. Sadreyev, R. Weissleder, B. P. Kleinstiver, M. Nahrendorf, R. E. Tanzi, F. K. Swirski, Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease. Nature 595, 701-706 (2021).
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アストロサイト由来のIL-3はアルツハイマー病のマウスモデルでミクログリアを活性化しβ-アミロイド凝集体を除去する

要約

アルツハイマー病（AD）は、ニューロン間のシナプス接続の喪失とニューロン細胞死を引き起こし、記憶障害と認知機能低下を導く神経変性疾患である。ADは、脳内のβ-アミロイド（Aβ）タンパク質の凝集体の蓄積と関連している。さらに、脳内のサイトカイン、インターロイキン-3（IL-3）の存在量は、ADのリスクおよび重症度に関連している。McAlpineらは、ADのマウスモデルにおけるIL-3の欠損が、IL-3が十分なADマウスと比較して、Aβ凝集体およびプラークサイズの増加と短期および空間記憶の障害と関連していることを見出した。レポーターマウスを用いた実験では、星状細胞のサブセットが脳内で構成的にIL-3を産生することが示された。野生型マウスのミクログリアと比較して、ADマウスのミクログリアはIL-3受容体サブユニットIL-3Rαの細胞表面量が増加しており、Aβ凝集体の周りに集まっていた。ミクログリアでのIL-3Rαの発現は、その変異がヒトのADリスクに関連する免疫受容体TREM2に依存していた。AD患者の死後前頭皮質試料の解析は、IL-3と星状細胞の共局在、および活性化IL-3Rαを発現発現するミクログリアの存在を示した。さらに、IL3RAの発現は、ADドナーにおける疾患期間とAβの存在量と相関していた。ADマウスにおけるIL-3の喪失は、Aβ凝集体の周りのミクログリアのクラスター化を阻害した。星状細胞のIL-3またはミクログリアのIL-3Rαを特異的に欠損しているADマウスでは、Aβの存在量が増加し、ミクログリアのクラスター化が減少し、記憶障害がひどくなった。最後に、組換えIL-3をADマウスの皮質に注射すると、Aβの存在量が減少し、記憶機能が改善された。将来研究において脳内の他の細胞がIL-3に反応するかどうかを判断する必要があるが、これらのデータは、IL-3がADの処置において治療可能性があることを示唆している（BarronとMolofskyによる解説を参照）。