ゲノムワイドなスクリーニングによって、インフラマソーム活性化においてミトコンドリアヌクレオシド二リン酸キナーゼDが担う複数の役割が明らかに

Science Signaling 03 Aug 2021:
Vol. 14, Issue 694, eabe0387
DOI: 10.1126/scisignal.abe0387

Orna Ernst¹, Jing Sun1, Bin Lin^1,†, Balaji Banoth², Michael G. Dorrington¹, Jonathan Liang^1,3, Benjamin Schwarz⁴, Kaitlin A. Stromberg⁴, Samuel Katz^1,3, Sharat J. Vayttaden¹, Clinton J. Bradfield1, Nadia Slepushkina⁵, Christopher M. Rice6, Eugen Buehler^5,‡, Jaspal S. Khillan⁷, Daniel W. McVicar⁶, Catharine M. Bosio⁴, Clare E. Bryant³, Fayyaz S. Sutterwala², Scott E. Martin^5,§, Madhu Lal-Nag⁵, and Iain D. C. Fraser^1,*

1. ¹ Signaling Systems Section, Laboratory of Immune System Biology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
2. ² Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA.
3. ³ Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Cambridge CB3 0ES, UK.
4. ⁴ Laboratory of Bacteriology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Hamilton, MT 59840, USA.
5. ⁵ The Trans-NIH RNAi Facility, National Center for Advancing Translational Sciences, NIH, Rockville, MD 20850, USA.
6. ⁶ Laboratory of Cancer Immunometabolism, National Cancer Institute, NIH, Frederick, MD 21702, USA.
7. ⁷ Mouse Genetics and Gene Modification Section, Comparative Medicine Branch, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.

* Corresponding author. Email: fraseri@nih.gov

† Present address: Translational Autoinflammatory Disease Section, Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.

‡ Present address: Department of Data Science & AI, AstraZeneca, Rockville, MD, USA.

§ Present address: Department of Discovery Oncology, Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA.

要約

細胞質リポ多糖（LPS）による非標準インフラマソームの活性化は、グラム陰性細菌に対する宿主応答のきわめて重要な構成要素である。マクロファージにおける細胞質LPS認識には、インフラマソームの構成要素の転写を誘導し、炎症反応を刺激する代謝リプログラミングを促進するために必要となるToll様受容体（TLR）プライミングシグナルが先行する。われわれは、マウスマクロファージのインフラマソーム制御因子を見つけるためにゲノム規模のアレイ型siRNAスクリーニングを使用し、非標準インフラマソームと標準インフラマソームの両方の制御因子としてミトコンドリア酵素のヌクレオシド二リン酸キナーゼD（NDPK-D）を同定した。NDPK-Dは、TLRによって媒介されるインフラマソームプライミングシグナルに応答したミトコンドリアDNA合成とミトコンドリア表面のカルジオリピン曝露の両方に必要であり、NDPK-D欠損マクロファージには、LPSに誘導されるインフラマソーム活性化に複数の欠損が認められた。また、NDPK-DはミトコンドリアへのTNF受容体関連因子6（TRAF6）の動員にも必要だった。TRAF6は、活性酸素種（ROS）産生にも、TLRに誘導される遺伝性プログラムを支える代謝リプログラミングにも、きわめて重要であった。NDPK-Dノックアウトマウスは、LPSに誘導されるショックから保護されたが、これは、プライミング中のROS産生量の減少と解糖系への関与の減弱に合致する。これらの知見は、微生物への曝露に応答して、NDPK-D依存的にTRAF6がミトコンドリアへ動員されることによって、インフラマソームの活性化に必要な転写プログラムの実行と維持に必要となるエネルギー適応度チェックポイントが始動することを示している。

Citation: O. Ernst, J. Sun, B. Lin, B. Banoth, M. G. Dorrington,J. Liang, B. Schwarz, K. A. Stromberg, 5. Katz, S. J. Vayttaden, C. J. Bradfield, N. Slepushkina, C. M. Rice, E. Buehler, J. S. Khillan, D. W. McVicar, C. M. Bosio, C. E. Bryant, F. 5. Sutterwala, 5. E. Martin, M. Lal-Nag, I. D. C. Fraser, A genome-wide screen uncovers multiple roles for mitochondrial nucleoside diphosphate kinase D in inflammasome activation. Sci. Signal. 14, eabe0387 (2021).