β-アレスチン依存性ERKシグナル伝達がマウスにおいて不安様行動と条件付け恐怖関連行動を減少させる

Science Signaling 03 Aug 2021:
Vol. 14, Issue 694, eaba0245
DOI: 10.1126/scisignal.aba0245

Mee Jung Ko^1,2,3, Terrance Chiang^1,†, Arbaaz A. Mukadam^1,4, Grace E. Mulia^1,3, Anna M. Gutridge^1,2, Angel Lin¹, Julia A. Chester^2,3,4, and Richard M. van Rijn^1,2,3,5,*

1. ¹ Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology, College of Pharmacy, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.
2. ² Purdue Institute for Integrative Neuroscience, West Lafayette, IN 47907, USA.
3. ³ Purdue Interdisciplinary Life Sciences Graduate Program, West Lafayette, IN 47907, USA.
4. ⁴ Department of Psychological Sciences, College of Health and Human Sciences, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.
5. ⁵ Purdue Institute for Drug Discovery, West Lafayette, IN 47907, USA.

* Corresponding author. Email: rvanrijn@purdue.edu

† Present address: Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA 94305, USA.

要約

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、恐怖と不安の調節に関与している。GPCRシグナル伝達には標準的Gタンパク質経路が関わっているが、β-アレスチンを介する足場相互作用によって下流のキナーゼやエフェクターが関与する可能性もある。今回われわれは、β-アレスチンシグナル伝達が、マウスにおいて、GPCRであるδ-オピオイド受容体（δORまたはDOR）の活性化に応答して生じる不安様行動および恐怖関連行動を調節するかどうかを検討した。β-アレスチンにバイアスのあるδORアゴニストを雄C57BL/6マウスに投与すると、背側海馬と扁桃体における細胞外シグナル制御キナーゼ1および2（ERK1/2）のβ-アレスチン2依存性活性化と、側坐核におけるERK1/2のβ-アレスチン1依存性活性化が明らかになった。マウスにおいて、β-アレスチンにバイアスのあるアゴニストの投与は、ある程度重複するアイソフォーム特異的な入力による、不安様行動および恐怖関連行動の減少に関連した。一方、Gタンパク質にバイアスのあるδORアゴニストを投与すると、3つの領域すべてと背側線条体においてERK1/2活性が低下し、恐怖関連行動の増加を伴ったが、ベースラインの不安への影響は認められなかった。われわれの結果からは、特定の脳小領域におけるβ-アレスチン1および2依存性ERKシグナル伝達が、不安および恐怖に関連する行動を抑制し、Gタンパク質にバイアスのあるシグナル伝達の作用に拮抗するという、δORの神経調節の複雑な姿が示されている。結果を総合すると、これらの相互に関連する感情の調節における、非標準的なβ-アレスチン依存性GPCRシグナル伝達の重要性が強調される。

Citation: M. J. Ko, T. Chiang, A. A. Mukadam, G. E. Mulia, A. M. Gutridge, A. Lin, J. A. Chester, R. M. van Rijn, β-Arrestin-dependent ERK signaling reduces anxiety-like and conditioned fear-related behaviors in mice. Sci. Signal. 14, eaba0245 (2021).