ERKを介した線維芽細胞増殖因子受容体1のSer⁷⁷⁷におけるリン酸化はシグナル伝達を阻害する

Sci. Signal., 12 February 2013
Vol. 6, Issue 262, p. ra11
[DOI: 10.1126/scisignal.2003087]

Malgorzata Zakrzewska^1,2,3, Ellen Margrethe Haugsten^1,2, Beata Nadratowska-Wesolowska^1,2, Angela Oppelt^1,2, Barbara Hausott⁴, Yixin Jin^1,2, Jacek Otlewski³, Jørgen Wesche^1,2, and Antoni Wiedlocha^1,2*

¹ Centre for Cancer Biomedicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, 0310 Oslo, Norway.
² Department of Biochemistry, Institute for Cancer Research, The Norwegian Radium Hospital, Oslo University Hospital, Montebello, 0310 Oslo, Norway.
³ Faculty of Biotechnology, University of Wroclaw, Tamka 2, 50-137 Wroclaw, Poland.
⁴ Division of Neuroanatomy, Innsbruck Medical University, Muellerstrasse 59, 6020 Innsbruck, Austria.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: Antoni.Wiedlocha@rr-research.no

要約

線維芽細胞増殖因子1（FGF1）は、特異的細胞表面FGF受容体（FGFR）を活性化することで、細胞活動を制御する。FGFRのキナーゼドメインにおけるチロシン残基のトランスリン酸化は、細胞内シグナル伝達カスケードの活性化につながり、これには、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）が媒介するカスケードも含まれる。FGFRはセリンリッチC末端鎖も含む。われわれは、FGFR1のC末端領域におけるSer⁷⁷⁷のMAPK細胞外シグナル制御キナーゼ1（ERK1）およびERK2によるリン酸化が関与するFGFRシグナル伝達の制御機構を同定した。FGFR1におけるSer⁷⁷⁷リン酸化の抑制またはSer⁷⁷⁷のアラニンへの変異により、FGFが刺激する受容体チロシンリン酸化が亢進し、細胞増殖、細胞遊走、および軸索伸長が増大した。Ser⁷⁷⁷リン酸化模倣変異を有する型のFGFR1は、シグナル伝達の減少を示した。他の受容体チロシンキナーゼによるMAPKの活性化も、FGFR1におけるSer⁷⁷⁷のリン酸化をもたらし、それにより、他のシグナル伝達経路によるFGFR活性のクロストーク制御が可能になった。われわれのデータから、FGFシグナル伝達を制御することで細胞をFGFRの過剰な活性化から保護する負のフィードバック機構が明らかになる。

M. Zakrzewska, E. M. Haugsten, B. Nadratowska-Wesolowska, A. Oppelt, B. Hausott, Y. Jin, J. Otlewski, J. Wesche, A. Wiedlocha, ERK-Mediated Phosphorylation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1 on Ser⁷⁷⁷ Inhibits Signaling. Sci. Signal. 6, ra11 (2013).