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ERKを介した線維芽細胞増殖因子受容体1のSer777におけるリン酸化はシグナル伝達を阻害する

ERK-Mediated Phosphorylation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1 on Ser777 Inhibits Signaling

Research Article

Sci. Signal., 12 February 2013
Vol. 6, Issue 262, p. ra11
[DOI: 10.1126/scisignal.2003087]

Malgorzata Zakrzewska1,2,3, Ellen Margrethe Haugsten1,2, Beata Nadratowska-Wesolowska1,2, Angela Oppelt1,2, Barbara Hausott4, Yixin Jin1,2, Jacek Otlewski3, Jørgen Wesche1,2, and Antoni Wiedlocha1,2*

1 Centre for Cancer Biomedicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, 0310 Oslo, Norway.
2 Department of Biochemistry, Institute for Cancer Research, The Norwegian Radium Hospital, Oslo University Hospital, Montebello, 0310 Oslo, Norway.
3 Faculty of Biotechnology, University of Wroclaw, Tamka 2, 50-137 Wroclaw, Poland.
4 Division of Neuroanatomy, Innsbruck Medical University, Muellerstrasse 59, 6020 Innsbruck, Austria.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: Antoni.Wiedlocha@rr-research.no

要約:線維芽細胞増殖因子1(FGF1)は、特異的細胞表面FGF受容体(FGFR)を活性化することで、細胞活動を制御する。FGFRのキナーゼドメインにおけるチロシン残基のトランスリン酸化は、細胞内シグナル伝達カスケードの活性化につながり、これには、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)が媒介するカスケードも含まれる。FGFRはセリンリッチC末端鎖も含む。われわれは、FGFR1のC末端領域におけるSer777のMAPK細胞外シグナル制御キナーゼ1(ERK1)およびERK2によるリン酸化が関与するFGFRシグナル伝達の制御機構を同定した。FGFR1におけるSer777リン酸化の抑制またはSer777のアラニンへの変異により、FGFが刺激する受容体チロシンリン酸化が亢進し、細胞増殖、細胞遊走、および軸索伸長が増大した。Ser777リン酸化模倣変異を有する型のFGFR1は、シグナル伝達の減少を示した。他の受容体チロシンキナーゼによるMAPKの活性化も、FGFR1におけるSer777のリン酸化をもたらし、それにより、他のシグナル伝達経路によるFGFR活性のクロストーク制御が可能になった。われわれのデータから、FGFシグナル伝達を制御することで細胞をFGFRの過剰な活性化から保護する負のフィードバック機構が明らかになる。

M. Zakrzewska, E. M. Haugsten, B. Nadratowska-Wesolowska, A. Oppelt, B. Hausott, Y. Jin, J. Otlewski, J. Wesche, A. Wiedlocha, ERK-Mediated Phosphorylation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1 on Ser777 Inhibits Signaling. Sci. Signal. 6, ra11 (2013).

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