エストロゲンは膜受容体シグナル伝達のみによって肝臓での脂質含量を減少させる

Sci. Signal., 21 May 2013
Vol. 6, Issue 276, p. ra36
[DOI: 10.1126/scisignal.2004013]

Ali Pedram¹, Mahnaz Razandi², Fiona O'Mahony^1,2, Harry Harvey³, Brian J. Harvey⁴, and Ellis R. Levin^1,2,5*

¹ Department of Medicine, University of California, Irvine, Irvine, CA 92717, USA.
² Division of Endocrinology, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, CA 90822, USA.
³ Department of Molecular and Cellular Therapeutics, Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin 9, Ireland.
⁴ Department of Molecular Medicine, Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin 9, Ireland.
⁵ Department of Biochemistry, University of California, Irvine, Irvine, CA 92717, USA.

* Corresponding author. E-mail: ellis.levin@va.gov

要約：エストロゲンは、エストロゲン受容体α（ERα）を通してシグナル伝達を誘発する。ERαは、細胞膜と核の両方に局在している。われわれは、野生型マウス、ERαノックアウト（ERKO）マウス、または細胞膜のみでERαのリガンド結合ドメインのみを発現するトランスジェニックマウス（MOER）を用いて、ERα作動薬のプロピルピラゾールトリオール（PPT）を注入後の肺組織抽出物の転写プロファイルを比較した。多くの脂質合成関連遺伝子の発現がMOERまたは野生型マウスに由来する肝臓で比較的に減少していたが、ERKOマウスでは抑制されておらず、脂質合成関連遺伝子の抑制には膜局在ERαのみが必要であることが示された。コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸の含量は、PPTを投与された野生型およびMOERマウスに由来する肝臓でのみ減少し、ERKOマウス由来の肝臓では減少しなかったことから、生理学的レベルでシグナル伝達経路が膜駆動型であることを立証した。PPTによって膜で引き起こされるERαの活性化は、膜誘導性アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼによるステロール調節エレメント結合因子1（Srebf1）のリン酸化を誘導し、Srebf1のサイト1プロテアーゼとの結合を、ひいてはそれによるSrebf1のタンパク質切断を妨げる。結果的に、Srebf1は細胞質内に隔離され、コレステロール合成関連遺伝子の発現が妨げられる。このように、われわれは、膜局在ERαによる遺伝子発現の阻害が核ERαを必要としない代謝表現型を引き起こすことを示した。

A. Pedram, M. Razandi, F. O'Mahony, H. Harvey, B. J. Harvey, E. R. Levin, Estrogen Reduces Lipid Content in the Liver Exclusively from Membrane Receptor Signaling. Sci. Signal. 6, ra36 (2013).