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速度論検査はキナーゼの分子内および分子間自己リン酸化機構を特徴付ける

A Kinetic Test Characterizes Kinase Intramolecular and Intermolecular Autophosphorylation Mechanisms

Research Article

Sci. Signal., 2 July 2013
Vol. 6, Issue 282, p. ra54
[DOI: 10.1126/scisignal.2003910]

Charlotte A. Dodson1,2*†, Sharon Yeoh3†, Tamanna Haq4, and Richard Bayliss1,4*

1 Division of Structural Biology, The Institute of Cancer Research, 237 Fulham Road, London SW3 6JB, UK.
2 Chemistry Research Laboratory, University of Oxford, 12 Mansfield Road, Oxford OX1 3TA, UK.
3 Centre for Translational Therapeutics, University of Leicester, Henry Wellcome Laboratories for Structural Biology, Lancaster Road, Leicester LE1 9HN, UK.
4 Department of Biochemistry, University of Leicester, Henry Wellcome Laboratories for Structural Biology, Lancaster Road, Leicester LE1 9HN, UK.

† These authors contributed equally to this work.

* Corresponding author. E-mail: charlotte.dodson@chem.ox.ac.uk (C.A.D.); richard.bayliss@le.ac.uk (R.B.)

要約:多くのプロテインキナーゼは、自己リン酸化により自身の活性化を触媒する。この機構は、分子間の機構で、基質のリン酸化に用いられているものと類似していると一般的に考えられている。われわれは、4つのもっとも単純な自己リン酸化反応の速度論的特徴を抽出し、個々のキナーゼの自己活性化機構を決定する検査法を開発した。Nek7およびPlk4の自己リン酸化が分子間機構を通して生じたのに対し、キナーゼAurora-AおよびChk2は分子内機構にしたがった。Aurora-Aの自己リン酸化は、そのタンパク質アクチベータTPX2の存在下で加速された。Nek7の結合パートナーであるNek9は、低濃度ではNek7の自己活性化を促進し高濃度では阻害性であるような、濃度依存的な影響を示した。自己リン酸化を受けているAurora-Aの構造モデルから、分子内機構が物理的に可能であることが確認され、TPX2がどのようにして自己リン酸化と基質のリン酸化の両方を刺激できるかについての説明が得られた。自己活性化のこのような異なる機構は、細胞制御に異なる結果を与える。なぜなら、分子内自己リン酸化を受けるキナーゼのそれぞれの分子は個別に活性化されるのに対し、分子間自己リン酸化を受けるキナーゼの活性は、細胞で迅速に自己増幅されうるためである。Aurora-Aのような個々の分子を局所的に管理することは、細胞で複数の異なる役割を持つキナーゼにとって特に有利かもしれない。

C. A. Dodson, S. Yeoh, T. Haq, R. Bayliss, A Kinetic Test Characterizes Kinase Intramolecular and Intermolecular Autophosphorylation Mechanisms. Sci. Signal. 6, ra54 (2013).

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