Angiomotinのp130アイソフォームはYapを介した肝上皮細胞の増殖と腫瘍形成に不可欠

Sci. Signal., 3 September 2013
Vol. 6, Issue 291, p. ra77
[DOI: 10.1126/scisignal.2004060]

Chunling Yi^1*†, Zhewei Shen^2*, Anat Stemmer-Rachamimov³, Noor Dawany⁴, Scott Troutman⁵, Louise C. Showe⁴, Qin Liu⁴, Akihiko Shimono⁶, Marius Sudol^7,8, Lars Holmgren⁹, Ben Z. Stanger^2†, and Joseph L. Kissil^5†

¹ Molecular Oncology Program, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Medical Center, Washington, DC 20057, USA.
² Gastroenterology Division, Department of Medicine, Department of Cell and Developmental Biology, Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
³ Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
⁴ Gene Expression and Regulation Program, The Wistar Institute, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁵ Department of Cancer Biology, The Scripps Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
⁶ TransGenic Inc., 7-1-14 Minatojima-minami, Chuo, Kobe 650-0047, Japan.
⁷ Weis Center for Research, Geisinger Clinic, Danville, PA 17821, USA.
⁸ Department of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
⁹ Department of Oncology and Pathology, Karolinska Institutet Stockholm, SE 17176 Stockholm, Sweden.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: jkissil@scripps.edu (J.L.K.); bstanger@exchange.upenn.edu (B.Z.S.); cy232@georgetown.edu (C.Y.)

要約

Hippo-Yapシグナル伝達経路は、細胞運命決定、組織成長および腫瘍形成など、発生期および成体の多数の細胞プロセスを調節している。足場タンパク質angiomotin（Amot）ファミリーのメンバーは、Yap（Yes関連タンパク質）など数種のHipp経路の構成要素と相互作用し、Yap活性を刺激したり阻害したりする。われわれは遺伝的、生化学的、および転写的アプローチを組み合わせて、マウスおよびヒト細胞におけるAmot-Yap相互作用の機能的帰結を評価した。肝特異的Amotノックアウトマウスでは毒素誘導性損傷に応答した際、あるいは腫瘍抑制因子Nf2を欠損するマウスと交配させた際に、肝臓の「オーバル細胞」の増殖と腫瘍形成が減少した。Amot-Yap相互作用の生化学的試験から、Amotのp130スプライシング・アイソフォーム（Amot-p130）とYapが細胞質と核の両方で相互作用すること、またこれには、Amot-p130のPPxYおよびLPxYモチーフと、YapのWWドメインの結合が関わっていることが明らかとなった。細胞質内では、Amot-p130がキナーゼLats1へのWWドメインのアクセスを遮断することにより、Yapのリン酸化を阻害していた。核内では、Amot-p130がYapおよびTead（TEAドメインファミリーメンバー）を含有する転写複合体と会合し、Yap標的遺伝子のサブセット（その多くは腫瘍形成と関係する）の調節に寄与していた。これらの知見は、AmotがYapの補助因子として働き、Yapのリン酸化を防ぎ、腫瘍形成を促進する特定の遺伝子群に対するその活性を増強していることを示唆している。

C. Yi, Z. Shen, A. Stemmer-Rachamimov, N. Dawany, S. Troutman, L. C. Showe, Q. Liu, A. Shimono, M. Sudol, L. Holmgren, B. Z. Stanger, J. L. Kissil, The p130 Isoform of Angiomotin Is Required for Yap-Mediated Hepatic Epithelial Cell Proliferation and Tumorigenesis. Sci. Signal. 6, ra77 (2013).