非定型プロテインキナーゼCιのがん関連変異は基質特異的動員モチーフ内で生じる

Sci. Signal., 17 September 2013
Vol. 6, Issue 293, p. ra82
[DOI: 10.1126/scisignal.2004068]

Mark Linch^1,2*, Marta Sanz-Garcia^1*, Erika Soriano³, Yixiao Zhang¹, Philippe Riou¹, Carine Rosse¹, Angus Cameron¹, Phillip Knowles³, Andrew Purkiss³, Svend Kjaer³, Neil Q. McDonald^3,4†, and Peter J. Parker^1,5†

¹ Protein Phosphorylation Laboratory, Cancer Research UK, 44 Lincoln’s Inn Fields, London WC2A 3LY, UK.
² Sarcoma Unit, Royal Marsden Hospital, Fulham Road, London SW3 6JJ, UK.
³ Structural Biology Laboratory, Cancer Research UK, London WC2A 3LY, UK.
⁴ Institute of Structural and Molecular Biology, Department of Biological Sciences, Birkbeck College, University of London, Malet Street, London WC1E 7HX, UK.
⁵ Division of Cancer Studies, King’s College London, Guy’s Hospital, London SE1 1UL, UK.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: peter.parker@cancer.org.uk (P.J.P.); neil.mcdonald@cancer.org.uk (N.Q.M.)

非定型プロテインキナーゼCι（PKCι）は細胞増殖、細胞極性、および遊走において働き、その存在量はがん細胞内で増大していることが多い。われわれはlethal giant larvae 2（LLGL2）やミオシンXなどの異なるPKCι基質のサブセットに結合し、Par3などその他の基質には結合しない、二塩基性アミノ酸モチーフ（RIPR）を含有するタンパク質相互作用表面を同定した。詳細な特性評価から、LLGL2への結合にはこのモチーフ内のArg⁴⁷¹が重要であり、一方でミオシンXとの相互作用にはArg⁴⁷⁴が必須であることが実証された。このことは、このモチーフを介して複数の複合体が形成される可能性があることを示唆している。ヒトがんでは二塩基性モチーフの体細胞変異（R471C）が最も多く認められるPKCιの突然変異であり、三次元構造である嚢胞において正常に極性化した上皮が形態形成されるためには、この未変化の二塩基性モチーフが不可欠であった。このように、R471Cの置換は、この基質特異的動員部位で作用してPKCιの極性化活性を選択的に破壊する、いわゆる機能変化型突然変異である。

M. Linch, M. Sanz-Garcia, E. Soriano, Y. Zhang, P. Riou, C. Rosse, A. Cameron, P. Knowles, A. Purkiss, S. Kjaer, N. Q. McDonald, P. J. Parker, A Cancer-Associated Mutation in Atypical Protein Kinase Cι Occurs in a Substrate-Specific Recruitment Motif. Sci. Signal. 6, ra82 (2013).