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心臓ではPLCε、PKD1、SSH1LがRhoAシグナルを伝達してミトコンドリアを酸化ストレスから守る

PLCε, PKD1, and SSH1L Transduce RhoA Signaling to Protect Mitochondria from Oxidative Stress in the Heart

Research Article

Sci. Signal., 17 December 2013
Vol. 6, Issue 306, p. ra108
[DOI: 10.1126/scisignal.2004405]

Sunny Y. Xiang1, Kunfu Ouyang2, Bryan S. Yung1, Shigeki Miyamoto1, Alan V. Smrcka3, Ju Chen2, and Joan Heller Brown1*

1 Department of Pharmacology, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
2 Department of Medicine, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
3 School of Medicine and Dentistry, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.

* Corresponding author. E-mail: jhbrown@ucsd.edu

要約:培養心筋細胞と心臓においては、低分子量グアノシントリホスファターゼRhoAの活性化によって、細胞の生存が促進される。われわれは、Gタンパク質(ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質)共役受容体(GPCR)アゴニストの1つである、血中リゾリン脂質スフィンゴシン1-リン酸(S1P)が、RhoAおよびホスホリパーゼCε(PLCε)を介してシグナルを伝達し、プロテインキナーゼD1(PKD1)のリン酸化と活性化を増加させることを示した。PKD1またはその上流調節因子であるPLCεの遺伝子欠失によって、虚血/再灌流損傷に対するS1Pを介した心保護作用が阻害された。心保護作用には、コフィリンホスファターゼSlingshot 1L(SSH1L)に対するPKD1を介したリン酸化および阻害が関与していた。コフィリン2は、酸化ストレスまたは虚血/再灌流損傷に応答してミトコンドリアに移行するが、S1P前処理とSSH1Lノックダウンのいずれによっても、コフィリン2のミトコンドリアへの移行が弱まった。また、コフィリン2はアポトーシス促進性タンパク質Baxと会合するが、酸化ストレスに応答したBaxのミトコンドリア移行も、単離心臓においてはS1P処理によって、心筋細胞においてはSSH1Lまたはコフィリン2のノックダウンによって弱まった。さらに、SSH1Lのノックダウンにより、S1P処理の場合と同様に、心筋細胞の生存が促進され、酸化ストレス後のミトコンドリアの統合性が維持された。これらの結果から、GPCRアゴニスト誘導性のRhoA活性化によって開始される経路、すなわちPLCεが、PKD1を介する細胞骨格タンパク質のリン酸化によってコフィリン2およびBaxのミトコンドリア移行とアポトーシス促進機能を阻害するようにシグナルを送り、それによって細胞の生存を促進する経路、が明らかになる。

S. Y. Xiang, K. Ouyang, B. S. Yung, S. Miyamoto, A. V. Smrcka, J. Chen, J. H. Brown, PLCε, PKD1, and SSH1L Transduce RhoA Signaling to Protect Mitochondria from Oxidative Stress in the Heart. Sci. Signal. 6, ra108 (2013).

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