心臓ではPLCε、PKD1、SSH1LがRhoAシグナルを伝達してミトコンドリアを酸化ストレスから守る

Sci. Signal., 17 December 2013
Vol. 6, Issue 306, p. ra108
[DOI: 10.1126/scisignal.2004405]

Sunny Y. Xiang¹, Kunfu Ouyang², Bryan S. Yung¹, Shigeki Miyamoto¹, Alan V. Smrcka³, Ju Chen², and Joan Heller Brown^1*

¹ Department of Pharmacology, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
² Department of Medicine, University of California, San Diego, San Diego, CA 92093, USA.
³ School of Medicine and Dentistry, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.

* Corresponding author. E-mail: jhbrown@ucsd.edu

要約：培養心筋細胞と心臓においては、低分子量グアノシントリホスファターゼRhoAの活性化によって、細胞の生存が促進される。われわれは、Gタンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体（GPCR）アゴニストの1つである、血中リゾリン脂質スフィンゴシン1-リン酸（S1P）が、RhoAおよびホスホリパーゼCε（PLCε）を介してシグナルを伝達し、プロテインキナーゼD1（PKD1）のリン酸化と活性化を増加させることを示した。PKD1またはその上流調節因子であるPLCεの遺伝子欠失によって、虚血／再灌流損傷に対するS1Pを介した心保護作用が阻害された。心保護作用には、コフィリンホスファターゼSlingshot 1L（SSH1L）に対するPKD1を介したリン酸化および阻害が関与していた。コフィリン2は、酸化ストレスまたは虚血／再灌流損傷に応答してミトコンドリアに移行するが、S1P前処理とSSH1Lノックダウンのいずれによっても、コフィリン2のミトコンドリアへの移行が弱まった。また、コフィリン2はアポトーシス促進性タンパク質Baxと会合するが、酸化ストレスに応答したBaxのミトコンドリア移行も、単離心臓においてはS1P処理によって、心筋細胞においてはSSH1Lまたはコフィリン2のノックダウンによって弱まった。さらに、SSH1Lのノックダウンにより、S1P処理の場合と同様に、心筋細胞の生存が促進され、酸化ストレス後のミトコンドリアの統合性が維持された。これらの結果から、GPCRアゴニスト誘導性のRhoA活性化によって開始される経路、すなわちPLCεが、PKD1を介する細胞骨格タンパク質のリン酸化によってコフィリン2およびBaxのミトコンドリア移行とアポトーシス促進機能を阻害するようにシグナルを送り、それによって細胞の生存を促進する経路、が明らかになる。

S. Y. Xiang, K. Ouyang, B. S. Yung, S. Miyamoto, A. V. Smrcka, J. Chen, J. H. Brown, PLCε, PKD1, and SSH1L Transduce RhoA Signaling to Protect Mitochondria from Oxidative Stress in the Heart. Sci. Signal. 6, ra108 (2013).