統合失調症治療薬はmTORC1に依存する翻訳を活性化してニューロンの形態学的な複雑度を高める

Sci. Signal., 14 January 2014
Vol. 7, Issue 308, p. ra4
[DOI: 10.1126/scisignal.2004331]

Heather Bowling^1,2, Guoan Zhang³, Aditi Bhattacharya⁴, Luis M. Pérez-Cuesta¹, Katrin Deinhardt^1*, Charles A. Hoeffer^2†, Thomas A. Neubert³, Wen-biao Gan^1,2, Eric Klann^4‡§, and Moses V. Chao^1‡§

¹ Departments of Cell Biology, Physiology and Neuroscience, and Psychiatry, Kimmel Center for Biology and Medicine at the Skirball Institute of Biomolecular Medicine, New York University Langone School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
² Department of Neuroscience and Physiology and Neuroscience, New York University Neuroscience Institute, New York University Langone Medical Center, New York, NY 10016, USA.
³ Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, Kimmel Center for Biology and Medicine at the Skirball Institute of Biomolecular Medicine, New York University Langone School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
⁴ Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, USA.

^* Present address: Institute for Life Sciences and Centre for Biological Sciences, University of Southampton, Life Sciences Building 85, Southampton SO17 1BJ, UK.

† Present address: Institute for Behavioral Genetics, Department of Integrated Physiology, University of Colorado, Boulder, Boulder, CO 80303, USA.

‡ These authors contributed equally to this work.

§ Corresponding author. E-mail: eklann@cns.nyu.edu (E.K.); moses.chao@med.nyu.edu (M.V.C.)

要約

統合失調症治療薬は、精神病的行動を数時間以内に減らすことができるが、効き目が最大に達するのは数週間後であることから、神経機能に急速かつ短期的な変化があり、それが長く続く変化へと強化されるのかもしれないことを示している。われわれは、ドーパミン2型受容体（D₂R）アンタゴニストである統合失調症治療薬ハロペリドールがキナーゼAktを刺激し、哺乳類ラパマイシン標的複合体1（mammalian target of rapamycin complex 1：mTORC1）によって仲介されるmRNA翻訳経路を活性化することを示した。初代培養線条体D₂R陽性ニューロンでは、ハロペリドールによってmTORC1を活性化させると、リボソームタンパク質S6（S6）と真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質（4E-BP）のリン酸化が増加した。プロテオーム質量分析では、細胞骨格タンパク質と翻訳機構に関連するタンパク質の存在量の増加など、ハロペリドールへの急性曝露後の培養線条体ニューロンにおけるタンパク質合成パターンの顕著な変化が明らかにされた。このようなプロテオームの変化は、mTORC1の下流エフェクターを阻害することによって減少するニューロンの形態学的な複雑度の高まりと一致していたことから、mTORC1に依存する翻訳がハロペリドールに応答してニューロンの複雑度を増強することが示唆される。in vivoでは、われわれは、ハロペリドールを注射されたマウスの皮質ニューロンにおいて、細胞骨格タンパク質の増加と同時に急速な形態学的変化を観察した。これらの結果は、統合失調症治療薬の急性作用と長期的作用の両方に関する機構を示唆してしる。

H. Bowling, G. Zhang, A. Bhattacharya, L. M. Pérez-Cuesta, K. Deinhardt, C. A. Hoeffer, T. A. Neubert, W.-b. Gan, E. Klann, M. V. Chao, Antipsychotics Activate mTORC1-Dependent Translation to Enhance Neuronal Morphological Complexity. Sci. Signal. 7, ra4 (2014).