分泌タンパク質ANGPTL2は、インテグリンα₅β₁、p38 MAPK、およびマトリックスメタロプロテイナーゼを通して、骨肉腫細胞の転移を促進する

Sci. Signal., 21 January 2014
Vol. 7, Issue 309, p. ra7
[DOI: 10.1126/scisignal.2004612]

Haruki Odagiri^1,2*, Tsuyoshi Kadomatsu^1*, Motoyoshi Endo¹, Tetsuro Masuda^1,2, Masaki Suimye Morioka³, Shigetomo Fukuhara⁴, Takeshi Miyamoto⁵, Eisuke Kobayashi⁵, Keishi Miyata¹, Jun Aoi¹, Haruki Horiguchi¹, Naotaka Nishimura¹, Kazutoyo Terada¹, Toshitake Yakushiji², Ichiro Manabe³, Naoki Mochizuki⁴, Hiroshi Mizuta², and Yuichi Oike^1,6†

¹ Department of Molecular Genetics, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, 1-1-1 Honjo, Chuo-ku, Kumamoto 860-8556, Japan.
² Department of Orthopedic Surgery, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto 860-8556, Japan.
³ Department of Cardiovascular Medicine, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japan.
⁴ Department of Cell Biology, National Cerebral and Cardiovascular Center Research Institute, 5-7-1 Fujishirodai, Suita, Osaka 565-8565, Japan.
⁵ Department of Orthopedic Surgery, School of Medicine, Keio University, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan.
⁶ Core Research for Evolutional Science and Technology (CREST), Japan Science and Technology Agency, Chiyoda-ku, Tokyo 102-0075, Japan.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: oike@gpo.kumamoto-u.ac.jp

要約

腫瘍の微小環境は、腫瘍細胞の侵襲能を増大させることがある。われわれは、骨肉腫（OS）細胞株がマウスで異種移植片として成長した場合、細胞培養と比較して、アンジオポエチン様タンパク質2（ANGPTL2）の発現が経時的に増加し、そのプロモーターのメチル化が減少したことを示した。正常な培養条件で培養された細胞と比較して、マウスに移植された腫瘍細胞、あるいは低酸素血清飢餓培養条件下の腫瘍細胞では、DNA脱メチル化関連酵素をコードする遺伝子の発現が増加した。OS細胞株におけるANGPTL2発現は、インテグリンα₅β₁、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、およびマトリックスメタロプロテイナーゼによって媒介される腫瘍細胞の血管内侵入を促進することで、腫瘍転移の増加、動物の生存低下と相関した。トロイド様1（TLL1）プロテアーゼは、ANGPTL2をin vitroで断片に切断し、その断片は異種移植片で過剰発現された場合に腫瘍の進行を亢進しなかった。OS患者の腫瘍でTLL1の発現が少なかったことから、ANGPTL2がOS細胞から分泌される際に効率的に切断されないかもしれないことが示唆される。これらの結果は、腫瘍の微小環境により刺激されるANGPTL2シグナル伝達を抑制することで、腫瘍細胞の移動および転移が阻害されうることを示している。

H. Odagiri, T. Kadomatsu, M. Endo, T. Masuda, M. S. Morioka, S. Fukuhara, T. Miyamoto, E. Kobayashi, K. Miyata, J. Aoi, H. Horiguchi, N. Nishimura, K. Terada, T. Yakushiji, I. Manabe, N. Mochizuki, H. Mizuta, Y. Oike, The Secreted Protein ANGPTL2 Promotes Metastasis of Osteosarcoma Cells Through Integrin α₅β₁, p38 MAPK, and Matrix Metalloproteinases. Sci. Signal. 7, ra7 (2014).