シグナル伝達経路の動的再配線によって腫瘍の死滅を促進させるためのナノ粒子に基づく多剤併用化学療法デリバリーシステム

Sci. Signal., 13 May 2014
Vol. 7, Issue 325, p. ra44
[DOI: 10.1126/scisignal.2005261]

Stephen W. Morton^1,2*, Michael J. Lee^1,3*, Zhou J. Deng¹, Erik C. Dreaden¹, Elise Siouve¹, Kevin E. Shopsowitz¹, Nisarg J. Shah¹, Michael B. Yaffe^1,3,4†, and Paula T. Hammond^1,2,5†

¹ Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA 02139, USA.
² Department of Chemical Engineering, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.
³ Department of Biology and Biological Engineering, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.
⁴ Division of Acute Care Surgery, Trauma, and Critical Care, Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
⁵ Institute for Soldier Nanotechnologies, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: myaffe@mit.edu (M.B.Y.); hammond@mit.edu (P.T.H.)

要約

上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）阻害薬エルロチニブに曝露させると、アポトーシス経路の動的再配線が促され、一定の期間内にその後のDNA損傷薬ドキソルビシンへの曝露に対する細胞の感受性が高まる。このような治療的ネットワーク再配線を臨床診療に取り入れるうえで重大な課題となっているのが、最適なドラッグデリバリーシステムのデザインである。われわれは、2剤以上の治療薬を含有して調節された順序で薬物を放出するナノ粒子デリバリー担体の産生を報告する。臨床的に承認された最初のナノ医療システムであるリポソームは、機能的で調節可能な薬物担体を製造するための、十分に特徴づけされた単純かつ多用途なプラットフォームである。われわれは、リポソームの疎水性区画と親水性区画を用いて疎水性低分子（エルロチニブ）と親水性低分子（ドキソルビシン）の両方を効果的に組み込むことにより、望ましい時系列での薬物放出を達成した。また、リポソームを葉酸でコーティングすることによって、がん細胞を標的とする指向性も高めた。個々の薬物の時間差投与に比べると、腫瘍を標的とする単一リポソーム粒子からの時間差放出は、アポトーシスシグナル経路の動的再配線を亢進させ、結果的に培養腫瘍細胞の死滅と動物モデルの腫瘍の縮小を改善した。

S. W. Morton, M. J. Lee, Z. J. Deng, E. C. Dreaden, E. Siouve, K. E. Shopsowitz, N. J. Shah, M. B. Yaffe, P. T. Hammond, A Nanoparticle-Based Combination Chemotherapy Delivery System for Enhanced Tumor Killing by Dynamic Rewiring of Signaling Pathways. Sci. Signal. 7, ra44 (2014).