大脳動脈の筋原性収縮におけるPLCγ1依存的力感知シグナル伝達ネットワーク

Sci. Signal., 27 May 2014
Vol. 7, Issue 327, p. ra49
[DOI: 10.1126/scisignal.2004732]

Albert L. Gonzales^2,3, Ying Yang², Michelle N. Sullivan², Lindsey Sanders², Fabrice Dabertrand³, David C. Hill-Eubanks³, Mark T. Nelson^3,4, and Scott Earley^1*

¹ Department of Pharmacology, University of Nevada School of Medicine, Reno, NV 89557-0318, USA.
² Vascular Physiology Research Group, Department of Biomedical Sciences, Colorado State University, Fort Collins, CO 80523, USA.
³ Department of Pharmacology, University of Vermont, Burlington, VT 05405, USA.
⁴ Institute of Cardiovascular Sciences, University of Manchester, Manchester M13 9NT, UK.

* Corresponding author. E-mail: searley@medicine.nevada.edu

要約

血圧の変動にかかわらず一定の血流を維持することは大脳動脈の重要な自己調節特性である。動脈腔内圧の増加は、動脈を取り囲む平滑筋細胞の脱分極および収縮を介して血管収縮を引き起こす。この圧力感知機構は2つの型の一過性受容体電位（TRP）チャネル、TRPC6およびTRPM4の活性化を必要とする。われわれは、ホスホリパーゼCのγ1アイソフォーム（PLCγ1）の活性化が大脳動脈における圧力感知に重要であるという証拠を示す。圧力に応答してPLCγ1により作られたイノシトール1,4,5-三リン酸（IP₃）により、IP₃受容体（IP₃R）は、機械感受性TRPC6チャネルにより媒介されるCa²⁺流入に対する感受性が増加し、その結果相乗的に増加したIP₃RによるCa²⁺放出がTRPM4電流を活性化して単離大脳動脈の平滑筋脱分極および収縮を導いた。近接ライゲーションアッセイにより、PLCγ1およびTRPC6がTRPM4と共局在することが示され、PLCγ1、TRPC6、TRPM4およびIP₃Rからなる力感知の局所シグナル伝達ネットワークの存在が示唆された。Srcチロシンキナーゼ活性は、伸展誘導性のTRPM4の活性化および筋原性収縮に必要であり、このことはSrcのPLCγ1アイソフォーム活性化能と合致した。われわれは、大脳動脈平滑筋細胞の収縮には、TRPM4の活性化を介してCa²⁺依存性の局所脱分極を媒介する、圧力感知シグナル伝達経路の統合およびIP₃Rへの集束が必要であると結論づけた。

A. L. Gonzales, Y. Yang, M. N. Sullivan, L. Sanders, F. Dabertrand, D. C. Hill-Eubanks, M. T. Nelson, S. Earley, A PLCγ1-Dependent, Force-Sensitive Signaling Network in the Myogenic Constriction of Cerebral Arteries. Sci. Signal. 7, ra49 (2014).