HedgehogはSmoothenedのリン酸化および経路の活性化を促進するためPKA-Smoothened複合体の形成を誘導する

Sci. Signal., 1 July 2014
Vol. 7, Issue 332, p. ra62
[DOI: 10.1126/scisignal.2005414]

Shuang Li^1*, Guoqiang Ma^1*, Bing Wang¹, and Jin Jiang^1,2†

¹ Department of Developmental Biology, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, TX 75390, USA.
² Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, TX 75390, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: jin.jiang@utsouthwestern.edu

要約

Hedgehog（Hh）は、分泌性糖タンパク質であり、その受容体Patchedに結合して、Gタンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体様タンパク質Smoothened（Smo）を活性化する。ショウジョウバエ（Drosophila）において、プロテインキナーゼA（PKA）は、Hhに刺激された細胞でSmoをリン酸化し、活性化する。非刺激細胞では、PKAは転写因子Cubitus interruptus（Ci）をリン酸化し、抑制する。われわれは、Hhの作用を受けた細胞では、PKAの触媒サブユニット（PKAc）がSmoのカルボキシル末端の膜近接領域に結合することを見いだした。PKAによるSmoのリン酸化は、さらにそのPKAcとの結合を増強し、PKAに媒介されるSmo二量体のトランスリン酸化を促進する安定なキナーゼ−基質複合体を形成した。われわれは、Smoのカルボキシル末端に、PKAcとの相互作用、Smoのリン酸化およびHh経路の活性化に必要とされる複数の塩基性残基を同定した。Hhは、PKAcのCiとキネシン様タンパク質Costal2（Cos2）の細胞質複合体との結合から膜結合Smo-Cos2複合体への転換を誘導した。このように、われわれの研究は、これまでに特徴づけされていないPKA活性の制御機構を明らかにし、シグナルにより制御されるキナーゼ-基質複合体の形成がHhシグナル伝達における中心的役割を果たすことを示した。

S. Li, G. Ma, B. Wang, J. Jiang, Hedgehog induces formation of PKA-Smoothened complexes to promote Smoothened phosphorylation and pathway activation. Sci. Signal. 7, ra62 (2014).