E3リガーゼPARCはニューロンおよびがん細胞の生存を促すため細胞質チトクロームcの分解を媒介する

Sci. Signal., 15 July 2014
Vol. 7, Issue 334, p. ra67
[DOI: 10.1126/scisignal.2005309]

Vivian Gama^1,2, Vijay Swahari^1,2, Johanna Schafer^1*, Adam J. Kole², Allyson Evans^2†, Yolanda Huang^2‡, Anna Cliffe^1,2, Brian Golitz^3,4, Noah Sciaky^3,4, Xin-Hai Pei^5,6, Yue Xiong^5,6, and Mohanish Deshmukh^1,2,5§

¹ Neuroscience Center, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
² Department of Cell Biology and Physiology, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
³ UNC RNAi Screening Facility, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
⁴ Department of Pharmacology, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
⁵ Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
⁶ Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.

^* Present address: Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.

† Present address: Cell Press, Cambridge, MA 02139, USA.

‡ Present address: Department of Anesthesiology, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.

§ Corresponding author. E-mail: mohanish@med.unc.edu

要約

ミトコンドリア損傷に耐える能力は、ニューロンなどの分裂終了細胞の生存に特に重要である。同様に、がん細胞もミトコンドリアストレスを生き延びることができる。われわれは、損傷したミトコンドリアから放出されアポトーシスを誘導するチトクロームc（Cyt c）が、マウスのニューロン、心筋細胞、筋管、ヒトのグリオーマおよび神経芽腫細胞においてはプロテアソームによる分解の標的であるが、増殖中のヒト線維芽細胞では標的でないことを見いだした。マウスニューロンにおいて、アポトーシスプロテアーゼ活性化因子1（Apaf-1）は、誘導されたミトコンドリアストレスに応答してプロテアソーム依存的なCyt cの分解を妨げた。U-87 MGグリオーマ細胞におけるRNA干渉スクリーニングは、p53結合パーキン様細胞質タンパク質（PARC、CUL9としても知られる）を、Cyt cを分解の標的とするE3リガーゼとして同定した。PARCの存在量はマウスニューロンの分化と正に相関し、様々ながん細胞株およびマウス胚性線維芽細胞におけるPARCの過剰発現はミトコンドリアから放出される細胞質Cyt cの量を減少させた。反対に、Parc欠失マウス由来のニューロンでは、ミトコンドリア損傷への感受性が増し、PARCあるいはユビキチンがノックダウンされた神経芽腫あるいはグリオーマ細胞では、ミトコンドリアから放出される細胞質Cyt cの量が増加し、ストレスに応答した生存率が低下していた。これらの発見は、PARCによるCyt cのユビキチン化および分解が、ミトコンドリアストレス条件下でのアポトーシスを防ぐためニューロンおよびがん細胞の両方が用いている戦略であることを示唆した。

V. Gama, V. Swahari, J. Schafer, A. J. Kole, A. Evans, Y. Huang, A. Cliffe, B. Golitz, N. Sciaky, X.-H. Pei, Y. Xiong, M. Deshmukh, The E3 ligase PARC mediates the degradation of cytosolic cytochrome c to promote survival in neurons and cancer cells. Sci. Signal. 7, ra67 (2014).