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ErbB4 CYT2バリアントはEGFRをリガンド誘導性の分解から保護してがん細胞の運動を促進する

The ErbB4 CYT2 variant protects EGFR from ligand-induced degradation to enhance cancer cell motility

Research Article

Sci. Signal., 19 August 2014
Vol. 7, Issue 339, p. ra78
DOI: 10.1126/scisignal.2005157

Tai Kiuchi1,2,3,*,†, Elena Ortiz-Zapater4,*, James Monypenny1,2,3,*, Daniel R. Matthews1,2,‡, Lan K. Nguyen5, Jody Barbeau1,2, Oana Coban1,2, Katherine Lawler1,2, Brian Burford3, Daniel J. Rolfe6, Emanuele de Rinaldis3, Dimitra Dafou7, Michael A. Simpson7, Natalie Woodman8,9, Sarah Pinder8,9, Cheryl E. Gillett8,9, Viviane Devauges1,2, Simon P. Poland1,2, Gilbert Fruhwirth1,2,§, Pierfrancesco Marra3, Ykelien L. Boersma10,¶, Andreas Plückthun10, William J. Gullick11, Yosef Yarden12, George Santis4, Martyn Winn13, Boris N. Kholodenko5, Marisa L. Martin-Fernandez6, Peter Parker2,14, Andrew Tutt3, Simon M. Ameer-Beg1,2,‖, and Tony Ng1,2,3,15,‖

1 Richard Dimbleby Department of Cancer Research, Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, King's College London, Guy's Medical School Campus, London SE1 1UL, UK.
2 Division of Cancer Studies, King's College London, London SE1 1UL, UK.
3 Breakthrough Breast Cancer Research Unit, Research Oncology, King's College London, Guy's Hospital, London SE1 9RT, UK.
4 Department of Asthma, Allergy and Respiratory Science, King's College London, Guy's Hospital, London SE1 9RT, UK.
5 Systems Biology Ireland, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
6 Central Laser Facility, Rutherford Appleton Laboratory, Science and Technology Facilities Council, Research Complex at Harwell, Didcot OX11 0QX, UK.
7 Genetics and Molecular Medicine, King's College London, Guy's Hospital, London SE1 9RT, UK.
8 Guy's and St Thomas' Breast Tissue and Data Bank, King's College London, Guy's Hospital, London SE1 9RT, UK.
9 Research Oncology, Division of Cancer Studies, King's College London, Guy's Hospital, London SE1 9RT, UK.
10 Department of Biochemistry, University of Zurich, 190, 8057 Zurich, Switzerland.
11 Department of Biosciences, University of Kent, Canterbury, Kent CT2 7NJ, UK.
12 Department of Biological Regulation, The Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
13 Computational Science and Engineering Department, Daresbury Laboratory, Science and Technology Facilities Council, Research Complex at Warrington, Warrington WA4 4AD, UK.
14 Protein Phosphorylation Laboratory, Cancer Research UK, London Research Institute, Lincoln's Inn Fields, London WC2A 3PX, UK.
15 UCL Cancer Institute, Paul O'Gorman Building, University College London, London WC1E 6BT, UK.

‖ Corresponding author. E-mail: simon.ameer-beg@kcl.ac.uk (S.A.-B.); tony.ng@kcl.ac.uk (T.N.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Laboratory of Single-Molecule Cell Biology, Tohoku University, Graduate School of Life Sciences, Aoba-ku, Sendai, Miyagi 980-8578, Japan.

‡ Present address: The Queensland Brain Institute, The University of Queensland, QBI Building (#79), St Lucia, Queensland 4072, Australia.

§ Present address: Department of Imaging Chemistry and Biology Division of Imaging Sciences and Biomedical Engineering School of Medicine King's College London, The Rayne Institute/St. Thomas' Hospital, Lambeth Wing, 4th Floor, London SE1 7EH, UK.

¶ Present address: Department of Pharmaceutical Biology, Groningen Research Institute of Pharmacy, A. Deusinglaan 1, 9713 AV Groningen, Netherlands.

要約

上皮成長因子受容体(EGFR)は、乳がん細胞の遊走と増殖を促進する能力をもつErbBファミリーのメンバーである。EGFRを標的とする治療によって、EGFRのその他のErbB受容体との二量体化が促進されるが、この二量体化は薬剤耐性の獲得に関連する。ErbB受容体間の相互作用によってEGFRの生物学が変化する仕組みを理解することで、がん治療を改善する手段が得られる可能性がある。われわれは、EGFRが、ErbB4のCYT1およびCYT2バリアント、さらに膜アンカー型細胞内ドメイン(mICD)と直接的に相互作用することを見出した。CYT2バリアントは、E3ユビキチンリガーゼc-CblおよびアダプターGrb2を含有する複合体への結合をEGFRと競合することによって、EGFRをリガンド誘導性の分解から保護したが、CYT1バリアントにはそのような作用は認められなかった。EGFRとErbB4 CYT2 mICDの両方を過剰発現している培養乳がん細胞では、遊走の増加が認められた。分子モデリングを用いて、われわれは、EGFR二量体の安定化に関与する残基を同定した。二量体界面のこれらの残基に変異があると、細胞内で複合体が不安定化し、成長因子の刺激による細胞遊走が抑制された。乳房腫瘍155例のエクソンアレイ解析では、ER+ HER2-乳がん患者において、ErbB4 CYT2バリアントの相対的mRNA量が増加していることが明らかになり、この研究の結果は臨床的に重要である可能性が示唆された。われわれは、ErbBシグナル伝達ヘテロ二量体におけるc-Cblへの結合の競合によって、成長因子の勾配に応じた遊走が促進される機構を提唱する。

T. Kiuchi, E. Ortiz-Zapater, J. Monypenny, D. R. Matthews, L. K. Nguyen, J. Barbeau, O. Coban, K. Lawler, B. Burford, D. J. Rolfe, E. de Rinaldis, D. Dafou, M. A. Simpson, N. Woodman, S. Pinder, C. E. Gillett, V. Devauges, S. P. Poland, G. Fruhwirth, P. Marra, Y. L. Boersma, A. Plückthun, W. J. Gullick, Y. Yarden, G. Santis, M. Winn, B. N. Kholodenko, M. L. Martin-Fernandez, P. Parker, A. Tutt, S. M. Ameer-Beg, and T. Ng, The ErbB4 CYT2 variant protects EGFR from ligand-induced degradation to enhance cancer cell motility. Sci. Signal. 7, ra78 (2014).

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