敗血症におけるヒストン介在性の内皮細胞への細胞毒性に対するロングペントラキシンPTX3の防御効果

Sci. Signal., 16 September 2014
Vol. 7, Issue 343, p. ra88
DOI: 10.1126/scisignal.2005522

Kenji Daigo^1,*, Makoto Nakakido^2,†, Riuko Ohashi^3,4, Rie Fukuda¹, Koichi Matsubara³, Takashi Minami⁵, Naotaka Yamaguchi⁶, Kenji Inoue⁷, Shuying Jiang^3,8,9, Makoto Naito³, Kouhei Tsumoto², and Takao Hamakubo^1,‡

¹ Department of Quantitative Biology and Medicine, Research Center for Advanced Science and Technology, The University of Tokyo, Tokyo 153-8904, Japan.
² Laboratory of Medical Proteomics, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan.
³ Division of Cellular and Molecular Pathology, Department of Cellular Function, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata 951-8510, Japan.
⁴ Department of Pathology, Niigata University Medical and Dental Hospital, Niigata 951-8520, Japan.
⁵ Laboratory for Vascular Biology, Research Center for Advanced Science and Technology, The University of Tokyo, Tokyo 153-8904, Japan.
⁶ Department of Emergency and Critical Care Medicine, Juntendo University Nerima Hospital, Tokyo 177-8521, Japan.
⁷ Department of Cardiology, Juntendo University Nerima Hospital, Tokyo 177-8521, Japan.
⁸ Niigata College of Medical Technology, Niigata 950-2076, Japan.
⁹ Perseus Proteomics Inc., Tokyo 153-0041, Japan.

^‡ Corresponding author. E-mail: hamakubo@qbm.rcast.u-tokyo.ac.jp

* Present address: Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan 20089, Italy.

† Present address: Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.

要約 ペントラキシンファミリー内のロングペントラキシンサブファミリーに属するペントラキシン3（PTX3）は、自然免疫系において機能する可溶性パターン認識分子である。自然免疫は、感染に対する炎症反応で生命にかかわる可能性のある敗血症から、感染宿主を防御する。細胞外ヒストンは、内皮細胞への細胞毒性作用をもつことから、敗血症死の主な原因と考えられ、治療標的候補となっている。われわれは、PTX3がヒストンと相互作用して共凝集体を形成し、この共凝集体形成が、多価相互作用とPTX3の二次構造の障害に依存することを見出した。PTX3は、in vitroとin vivoのいずれでも、内皮細胞へのヒストン介在性の細胞毒性に対して、防御効果を示した。さらに、敗血症マウスモデルにおいて、PTX3の腹腔内投与により死亡率が低下した。ヒストンとの共凝集に必要なPTX3のアミノ末端領域が、細胞毒性に対する防御に十分であった。われわれの結果から、敗血症におけるPTX3の宿主防御効果は、パターン認識を仲介する能力によるものではなく、ヒストンとの共凝集の結果であることが示唆される。このようなロングペントラキシン特異的な効果は、細胞外ヒストンの毒性作用から細胞を防御することを目的とした敗血症治療の基礎となる可能性がある。

K. Daigo, M. Nakakido, R. Ohashi, R. Fukuda, K. Matsubara, T. Minami, N. Yamaguchi, K. Inoue, S. Jiang, M. Naito, K. Tsumoto, and T. Hamakubo, Protective effect of the long pentraxin PTX3 against histone-mediated endothelial cell cytotoxicity in sepsis. Sci. Signal. 7, ra88 (2014).