• ホーム
  • gp130-Jak-Stat3シグナル伝達の部分的阻害はWnt–β-カテニンを介した腸腫瘍の増殖と再生を抑制する

gp130-Jak-Stat3シグナル伝達の部分的阻害はWnt–β-カテニンを介した腸腫瘍の増殖と再生を抑制する

Partial inhibition of gp130-Jak-Stat3 signaling prevents Wnt–β-catenin–mediated intestinal tumor growth and regeneration

Research Article

Sci. Signal., 30 September 2014
Vol. 7, Issue 345, p. ra92
DOI: 10.1126/scisignal.2005411

Toby J. Phesse1,2,3,*, Michael Buchert1,2,3,*, Emma Stuart1,2,3, Dustin J. Flanagan4,5,6, Maree Faux1,2,3, Shoukat Afshar-Sterle1,2,3, Francesca Walker1,2,3, Hui-Hua Zhang1,2,3, Cameron J. Nowell1,2,3, Robert Jorissen1,2,3, Chin Wee Tan1,2,3, Yumiko Hirokawa1,2,3, Moritz F. Eissmann1,2,3, Ashleigh R. Poh1,2,3, Jordane Malaterre7,8, Helen B. Pearson7,8, David G. Kirsch9, Paolo Provero10, Valeria Poli10, Robert G. Ramsay7,8, Oliver Sieber1,2,3, Antony W. Burgess1,2,3, Dennis Huszar11, Elizabeth Vincan4,5,6, and Matthias Ernst1,2,3,†

1 Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
2 Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
3 Department of Medical Biology, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
4 Department of Anatomy and Cell Biology, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
5 Victorian Infectious Diseases Reference Laboratories, North Melbourne, Victoria 3051, Australia.
6 School of Biomedical Sciences, Curtin University, Perth, Western Australia 6845, Australia.
7 Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3002, Australia.
8 Sir Peter MacCallum Department of Oncology, University of Melbourne, Parkville, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
9 Departments of Radiation Oncology, Pharmacology and Cancer Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
10 Department of Genetics, Biology and Biochemistry, University of Turin, 10126 Torino, Italy.
11 Oncology iMED, AstraZeneca, Waltham, MA 02451, USA.

Corresponding author. E-mail: matthias.ernst@wehi.edu.au

* These authors contributed equally to this work.

要約 大半の結腸がんは腫瘍抑制因子遺伝子APC(大腸腺腫性ポリポーシス)の体細胞変異から生じ、このような突然変異は腸上皮においてWntからβ-カテニンへの経路の構成的活性化を引き起こす。Wnt–β-カテニンシグナル伝達は成体の腸上皮の恒常性と再生に必要であるため、この経路を治療標的とすることは困難だがやりがいのある仕事である。われわれは、野生型マウスにおける放射線誘発性損傷に対する腸の再生、ならびにApc変異マウスにおける腫瘍形成には、このサイトカイン誘導性経路が、受容体gp130、会合したJak(Janusキナーゼ)キナーゼおよび転写因子Stat3(シグナル伝達性転写因子3)を介して遺伝的に活性化される必要があることを見いだした。このgp130-Jak-Stat3シグナル伝達を薬理学的に全身性に阻害するか、または遺伝的に部分阻害することで、腸の再生、Apc変異マウスの腫瘍の増殖および結腸がん異種移植片の増殖が抑制された。Apc変異腫瘍の増殖は、ポリコーム抑制因子Bmi-1誘導とそれに付随した細胞周期阻害因子p16およびp21をコードする遺伝子の抑制に関して、gp130-Jak-Stat3シグナル伝達に依存していた。しかし、gp130-Jak-Stat3シグナル伝達の抑制はWnt–β-カテニンシグナル伝達または腸内の恒常性に影響しなかった。このように、以上のデータは、gp130-Jak-Stat3経路がどのようにがんを促進しているかという分子機構を示唆するのみならず、結腸がんにおいてJakを治療的に阻害することの根拠も提供している。

T. J. Phesse, M. Buchert, E. Stuart, D. J. Flanagan, M. Faux, S. Afshar-Sterle, F. Walker, H.-H. Zhang, C. J. Nowell, R. Jorissen, C. W. Tan, Y. Hirokawa, M. F. Eissmann, A. R. Poh, J. Malaterre, H. B. Pearson, D. G. Kirsch, P. Provero, V. Poli, R. G. Ramsay, O. Sieber, A. W. Burgess, D. Huszar, E. Vincan, and M. Ernst, Partial inhibition of gp130-Jak-Stat3 signaling prevents Wnt–β-catenin–mediated intestinal tumor growth and regeneration. Sci. Signal. 7, ra92 (2014).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2014年9月30日号

Editor's Choice

がん
転移性乳がんの治療の望み

Editorial Guides

特集:生理機能と疾患におけるTGF-βと間葉転換

Research Article

TGF-βに誘導される上皮間葉転換は複数のフィードバックループの段階的活性化を通じて進行する

gp130-Jak-Stat3シグナル伝達の部分的阻害はWnt–β-カテニンを介した腸腫瘍の増殖と再生を抑制する

グアニンヌクレオチド交換因子SLATのEFハンドドメインおよびPHドメインとIP3受容体1との会合がT細胞におけるCa2+シグナル伝達を促進する

最新のResearch Article記事

2018年5月1日号

核内PTENはマイクロRNAレギュロンの成熟を促進し、敗血症のMyD88依存的感受性を制限する

VEGF-ニューロピリン-2シグナル伝達はRac GAP β2-キメリンのTAZ媒介性抑制によって乳がん細胞における幹様形質を促進する

IKKαとLC3の相互作用がTLR9含有LAPosomeを介してI型インターフェロン産生を促進する

モノラウリン酸グリセロールはLATとSLP-76ミクロクラスターとの結合を遮断することにより糸状仮足の形成を誘導する

2018年4月24日号

マイトファジーはパーキン依存性UCP1非依存性の機構を介してベージュ脂肪細胞維持を制御する