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mTORC1/4E-BP経路はヘモグロビンの産生をL-ロイシンの供給能に合わせて調整する

The mTORC1/4E-BP pathway coordinates hemoglobin production with L-leucine availability

Research Article

Sci. Signal., 14 April 2015
Vol. 8, Issue 372, p. ra34
DOI: 10.1126/scisignal.aaa5903

Jacky Chung1, Daniel E. Bauer2,3, Alireza Ghamari2,3, Christopher P. Nizzi4, Kathryn M. Deck4, Paul D. Kingsley5, Yvette Y. Yien1, Nicholas C. Huston1, Caiyong Chen1,*, Iman J. Schultz1,†, Arthur J. Dalton1, Johannes G. Wittig1,‡, James Palis5, Stuart H. Orkin2,3, Harvey F. Lodish6, Richard S. Eisenstein4, Alan B. Cantor2,3, and Barry H. Paw1,2,3,§

1 Division of Hematology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2 Division of Hematology-Oncology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3 Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
4 Department of Nutritional Sciences, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA.
5 Department of Pediatrics, Center for Pediatric Biomedical Research, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.
6 Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.

§ Corresponding author. E-mail: bpaw@rics.bwh.harvard.edu

* Present address: Zhejiang University, Hangzhou 310058, China.

† Present address: InteRNA Technologies, 3584 CH Utrecht, Netherlands.

‡ Present address: Technische Universität Dresden, BIOTEChnologisches Zentrum, Dresden 01307, Germany.

要約 多細胞生物において、多種多様な細胞が個別のアミノ酸をどのような機構で獲得し、細胞機能が各アミノ酸の利用可能量にどのように適応しているのかは、生物学の根本的な問題といえる。われわれは、中性必須アミノ酸(NEAA)の摂取量の増加が赤血球の生成に欠かせない要素であることを見出した。赤血球が成熟すると、アミノ酸輸送体遺伝子Lat3の発現量が増加し、NEAAの移入量が増加する。ゼブラフィッシュ胚とマウス赤血球細胞において、薬理学的阻害またはRNAiによるLAT3のノックダウンによってNEAAの摂取不良を起こさせると、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1(mTORC1)/真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質(4E-BP)経路を介したヘモグロビン産生の特異的減少が誘導された。マウス赤血球細胞では、CRISPRを用いて4E-BPファミリーのメンバーを欠失させるとmTORC1およびLAT3阻害に対して耐性を示すようになり、ヘモグロビン産生が回復した。これらの結果は、赤血球におけるLAT3の発生上の役割を同定し、mTORC1がヘモグロビン産生とNEAAの十分な摂取、とくにL-ロイシンの十分な摂取とを翻訳レベルで共役させる恒常性センサーとして機能することを実証している。

J. Chung, D. E. Bauer, A. Ghamari, C. P. Nizzi, K. M. Deck, P. D. Kingsley, Y. Y. Yien, N. C. Huston, C. Chen, I. J. Schultz, A. J. Dalton, J. G. Wittig, J. Palis, S. H. Orkin, H. F. Lodish, R. S. Eisenstein, A. B. Cantor, and B. H. Paw, The mTORC1/4E-BP pathway coordinates hemoglobin production with L-leucine availability. Sci. Signal. 8, ra34 (2015).

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