Toll様受容体4は細胞外小胞中のリン脂質の酸化によって媒介される酸化ストレスを感知する

Science Signaling 16 Jun 2015:
Vol. 8, Issue 381, pp. ra60
DOI: 10.1126/scisignal.2005860

Mateja Manček-Keber^1,2,*, Mojca Frank-Bertoncelj³, Iva Hafner-Bratkovič^1,2, Anže Smole¹, Mateja Zorko¹, Nina Pirher¹, Silvia Hayer⁴, Veronika Kralj-Iglič⁵, Blaž Rozman³, Nejc Ilc⁶, Simon Horvat^1,7, and Roman Jerala^1,2,*

¹ Department of Biotechnology, National Institute of Chemistry, 1000 Ljubljana, Slovenia.
² Excellent NMR Future Innovation for Sustainable Technologies, Centre of Excellence, 1000 Ljubljana, Slovenia.
³ Department of Rheumatology, University Medical Centre Ljubljana, 1000 Ljubljana, Slovenia.
⁴ Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
⁵ Laboratoryof Clinical Biophysics, Faculty of Health Sciences, University of Ljubljana, 1000 Ljubljana, Slovenia.
⁶ Faculty of Computer and Information Science, University of Ljubljana, 1000 Ljubljana, Slovenia.
⁷ Department of Animal Science, Biotechnical Faculty, University of Ljubljana, 1000 Ljubljana, Slovenia.

* Corresponding author. E-mail: roman.jerala@ki.si (R.J.); mateja.mancek@ki.si (M.M.-K.)

要約  感染または非感染性侵襲による酸化ストレスは自然免疫応答を活性化させる。われわれは、関節リウマチ患者の血漿から単離された、または酸化ストレスを与えた細胞から分泌された細胞外小胞（EV）に酸化リン脂質が含まれ、これがToll様受容体4（TLR4）発現細胞をコレセプターであるMD-2依存的に刺激することを明らかにした。健康被験者由来のEVまたは酸化ストレスを制限した再構成合成EVはTLR4発現細胞刺激能を獲得したが、酸化ストレスが持続するとこの特性は消失した。また、15-リポキシゲナーゼが、TLR4発現細胞を刺激するヒドロキシル化（ヒドロペルオキシル化）リン脂質を産生することも明らかになった。分子モデリングの結果、EV中の酸化リン脂質によるTLR4の活性化機序は、TLR4リガンドであるリポ多糖類（LPS）による活性化機序と構造的に類似していた。これは、EVによる細胞刺激にはMD-2が必要であり、LPSとTLR4の結合を遮断する突然変異によりEVの刺激作用が消失し、EVはTLR4の二量化を誘発することを示した実験によって支持された。一方、遺伝子発現プロファイル解析の結果、炎症を消散させる因子をコードする遺伝子は、LPSよりもEVに応答して多く発現した。これらのデータを合わせると、EVは、炎症性疾患におけるTLR4の広範な役割の基礎となる酸化ストレス誘発性内因性危険シグナルとして作用することが示唆される。

Citation: M. Manček-Keber, M. Frank-Bertoncelj, I. Hafner-Bratkovič, A. Smole, M. Zorko, N. Pirher, S. Hayer, V. Kralj-Iglič, B. Rozman, N. Ilc, S. Horvat, R. Jerala, Toll-like receptor 4 senses oxidative stress mediated by the oxidation of phospholipids in extracellular vesicles. Sci. Signal. 8, ra60 (2015).