細胞タイプ特異的な4EBP1存在量はPI3K経路阻害薬に対する前立腺がんの感受性または耐性をプライムする

Sci. Signal. 17 Nov 2015:
Vol. 8, Issue 403, pp. ra116
DOI: 10.1126/scisignal.aad5111

Andrew C. Hsieh^{1,2,*,†,‡}, Hao G. Nguyen^1,§, Lexiaochuan Wen^1,§, Merritt P. Edlind¹, Peter R. Carroll¹, Won Kim², and Davide Ruggero^1,3,‡

¹ Department of Urology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
² Division of Hematology/Oncology and Department of Internal Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
³ Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.

‡ Corresponding author. E-mail: ahsieh@fredhutch.org (A.C.H.); davide.ruggero@ucsf.edu (D.R.)

* Present address: Division of Human Biology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA.

† Present address: Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.

§ These authors contributed equally to this work.

要約 PI3K-AKT-mTOR（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ-AKT-哺乳類ラパマイシン標的）経路に対する薬理学的阻害薬は、がんにおいてしばしば制御が解除されるシグナル伝達経路である。これらの薬物は、臨床的に有望であるが、薬物耐性の発生が主な制約である。われわれは、cap依存性翻訳の中心的な阻害因子である4EBP1が、遺伝子組換えマウスモデルにおける前立腺がんの開始と維持において下流mTORシグナル伝達の非常に重要な制御因子であることを見出した。4EBP1の存在量は、正常前立腺の上皮細胞タイプによってはっきりと異なった。腫瘍の傾向がある前立腺の上皮細胞タイプでは、管腔上皮細胞で4EBP1の転写産物およびタンパク質がもっとも高く、タンパク質合成率がもっとも低く、これは、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の薬理学的および遺伝的阻害に対する耐性を媒介した。4EBP1全存在量を減少させると、薬物非感受性細胞における耐性が反転された。4EBP1存在量の増加は、PI3K経路阻害薬BKM120による治療を受けた前立腺がん患者の一般的な特徴であった。したがって、4EBP1はヒト腫瘍における薬物耐性と関連しているかもしれない。われわれの結果から、全体的なタンパク質合成率の制御と連結している、細胞タイプ特異的な4EBP1の存在量を制御する分子プログラムが解明された。これは、それぞれの上皮細胞タイプの前立腺に、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路阻害薬に対する独特の感受性または耐性を与えるものである。

Citation: A. C. Hsieh, H. G. Nguyen, L. Wen, M. P. Edlind, P. R. Carroll, W. Kim, D. Ruggero, Cell type-specific abundance of 4EBP1 primes prostate cancer sensitivity or resistance to PI3K pathway inhibitors. Sci. Signal. 8, ra116 (2015).