マウス喘息モデルにおけるITKキナーゼの阻害は細胞死を抑制し、炎症反応を阻害しない

Sci. Signal. 01 Dec 2015:
Vol. 8, Issue 405, pp. ra122
DOI: 10.1126/scisignal.aab0949

Yonglian Sun¹, Ivan Peng¹, Joshua D. Webster², Eric Suto¹, Justin Lesch¹, Xiumin Wu¹, Kate Senger¹, George Francis³, Kathy Barrett³, Jenna L. Collier¹, Jason D. Burch⁴, Meijuan Zhou¹, Yuan Chen⁵, Connie Chan⁵, Jeff Eastham-Anderson², Hai Ngu², Olga Li⁶, Tracy Staton⁶, Charles Havnar², Allan Jaochico⁵, Janet Jackman¹, Surinder Jeet¹, Lorena Riol-Blanco¹, Lawren C. Wu¹, David F. Choy⁷, Joseph R. Arron¹, Brent S. McKenzie¹, Nico Ghilardi¹, Moulay Hicham Alaoui Ismaili³, Zhonghua Pei⁴, Jason DeVoss¹, Cary D. Austin², Wyne P. Lee¹, and Ali A. Zarrin^1,*

¹ Department of Immunology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
² Department of Pathology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
³ Department of Biochemical and Cellular Pharmacology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁴ Department of Discovery Chemistry, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁵ Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁶ Department of Biomarker Development, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁷ Department of Immunology, Tissue Growth, and Repair Diagnostics Discovery, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.

* Corresponding author. E-mail: zarrin.ali@gene.com

要約 インターロイキン2（IL-2）誘導型T細胞キナーゼ（ITK）は、T細胞受容体（TCR）シグナル伝達を媒介し、主に、Tヘルパー2（T_H2）細胞からのIL-4、IL-5およびIL-13などのサイトカインの産生を刺激する。野生型マウスと比べて、ITKノックアウトマウスは喘息に耐性があり、肺の炎症および気管支肺胞洗浄液中のT_H2型サイトカイン量が少ない。本研究では、培養T_H2細胞において、ITKの低分子選択的阻害剤がホスホリパーゼC-γ1（PLC-γ1）のチロシンリン酸化およびIL-2およびT_H2型サイトカインの分泌を含むTCR媒介シグナル伝達を遮断することを明らかにした。予想に反し、卵白アルブミン誘発マウス喘息モデルにおいて抗原再投与中または再投与後にITKのキナーゼ活性を阻害しても、気道過敏性および炎症は抑制されなかった。むしろ、マウスにおいて、ITKの薬理的阻害によりT細胞の過形成およびT_H2型サイトカイン産生の亢進が生じた。以上、本研究から、喘息患者において、ITKのキナーゼ活性の阻害に治療効果はないことが予測される。

Citation: Y. Sun, I. Peng, J. D. Webster, E. Suto, J. Lesch, X. Wu, K. Senger, G. Francis, K. Barrett, J. L. Collier, J. D. Burch, M. Zhou, Y. Chen, C. Chan, J. Eastham-Anderson, H. Ngu, O. Li, T. Staton, C. Havnar, A. Jaochico, J. Jackman, S. Jeet, L. Riol-Blanco, L. C. Wu, D. F. Choy, J. R. Arron, B. S. McKenzie, N. Ghilardi, M. H. A. Ismaili, Z. Pei, J. DeVoss, C. D. Austin, W. P. Lee, A. A. Zarrin, Inhibition of the kinase ITK in a mouse model of asthma reduces cell death and fails to inhibit the inflammatory response. Sci. Signal. 8, ra122 (2015).