コレステロールがOrai1チャンネルの機能を調節する

Sci. Signal. 26 Jan 2016:
Vol. 9, Issue 412, pp. ra10
DOI: 10.1126/scisignal.aad7808

Isabella Derler^1,*, Isaac Jardin¹, Peter B. Stathopulos², Martin Muik¹, Marc Fahrner¹, Vasilina Zayats³, Saurabh K. Pandey³, Michael Poteser⁴, Barbara Lackner¹, Marketa Absolonova¹, Rainer Schindl¹, Klaus Groschner⁴, Rüdiger Ettrich³, Mitsu Ikura⁵, and Christoph Romanin^1,*

¹ Institute of Biophysics, Johannes Kepler University of Linz, Gruberstrasse 40, 4020 Linz, Austria.
² Department of Physiology and Pharmacology, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 5C1, Canada.
³ Center for Nanobiology and Structural Biology, Institute of Microbiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, CZ-373 33 Nové Hrady, Czech Republic.
⁴ Institute of Biophysics, Medical University of Graz, Harrachgasse 21/4, 8010 Graz, Austria.
⁵ Princess Margaret Cancer Centre and Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.

*Corresponding author. E-mail: isabella.derler@jku.at (I.D.); christoph.romanin@jku.at (C.R.)

要約  STIM1（間質相互作用分子1）およびOraiタンパク質はCa²⁺放出活性化Ca²⁺（CRAC）チャネルの必須構成要素である。われわれはSTIM1を介したOrai1電流の調節におけるコレステロールの役割について注目した。化学的なコレステロール枯渇の誘発は、ストア作動性Ca²⁺流入（SOCE）およびOrai1電流を増強した。さらに粘膜型マスト細胞におけるコレステロールの枯渇は、内因性のCRAC電流を増強し、これはカルシウム流入を必要とするプロセスである脱顆粒の増大を伴っていた。コレステロール結合を無効化することが予想されるOrai1のアミノ末端の単一の点突然変異は、コレステロールの枯渇と同程度にSOCEを増強した。このようなコレステロール非結合型変異体を発現する細胞におけるOrai1活性の増大は、細胞膜中のOrai1量およびOrai1へのSTIM1の共役に影響しなかった。われわれはin vitroにおいてコレステロールがOrai1アミノ末端フラグメントに結合することを確認し、さらに細胞において完全長Orai1に結合することを確認した。このようにわれわれのデータから、Orai1が細胞膜中のコレステロール量を感知すること、さらにOrai1とコレステロールの相互作用がOrai1の活性を阻害し、それによりSOCEを制限することが明らかになった。

Citation: I. Derler, I. Jardin, P. B. Stathopulos, M. Muik, M. Fahrner, V. Zayats, S. K. Pandey, M. Poteser, B. Lackner, M. Absolonova, R. Schindl, K. Groschner, R. Ettrich, M. Ikura, C. Romanin, Cholesterol modulates Orai1 channel function. Sci. Signal. 9, ra10 (2016).