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ONC201に対する非定型の統合的ストレス応答を介したATF4誘導が血液悪性疾患においてp53非依存性アポトーシスを引き起こす

ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies

Research Article

Sci. Signal. 16 Feb 2016:
Vol. 9, Issue 415, pp. ra17
DOI: 10.1126/scisignal.aac4380

Jo Ishizawa1, Kensuke Kojima1,2, Dhruv Chachad1, Peter Ruvolo1, Vivian Ruvolo1, Rodrigo O. Jacamo1, Gautam Borthakur1, Hong Mu1, Zhihong Zeng1, Yoko Tabe1,3, Joshua E. Allen4, Zhiqiang Wang5, Wencai Ma5, Hans C. Lee5, Robert Orlowski5, Dos D. Sarbassov6, Philip L. Lorenzi7, Xuelin Huang8, Sattva S. Neelapu5, Timothy McDonnell9, Roberto N. Miranda9, Michael Wang5, Hagop Kantarjian10, Marina Konopleva1, R. Eric. Davis5,*,†, and Michael Andreeff1,*,†

1 Section of Molecular Hematology and Therapy, Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
2 Division of Hematology, Respiratory Medicine and Oncology, Department of Medicine, Saga University, Saga 840-8502, Japan.
3 Department of Clinical Laboratory Medicine, Juntendo University School of Medicine, Tokyo 113-8431, Japan.
4 Oncoceutics Inc., Hummelstown, PA 19104, USA.
5 Department of Lymphoma/Myeloma, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
6 Department of Molecular and Cellular Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
7 Department of Bioinformatics and Computational Biology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
8 Department of Biostatistics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
9 Department of Hematopathology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
10 Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.

† Corresponding author. E-mail: mandreef@mdanderson.org (M.A.); redavis1@mdanderson.org (R.E.D.)

* These authors contributed equally to this work.

要約  血液悪性腫瘍においてp53の異常が引き起こす臨床上の問題に対処するには、標準的な遺伝毒性化学療法とは異なる治療ストラテジーが必要である。ONC201は、p53非依存性アポトーシスを活性化する低分子で、ファースト・イン・クラス(画期的新薬)と目されており、安全性プロファイルに優れ、早期臨床試験が実施されている。われわれは、細胞株と、マントル細胞リンパ腫(MCL)および急性骨髄性白血病(AML)患者由来のサンプルにおいて、ONC201がp53非依存性アポトーシスを引き起こし、細胞周期を停止させることを見出した。これらのサンプルには、予後不良と関連する遺伝子異常を有する患者由来のサンプルや、非遺伝毒性薬のイブルチニブとボルテゾミブに対して耐性を生じた細胞も含まれた。さらに、ONC201はマウスにおいて、正常な骨髄細胞を温存し、AML幹細胞と前駆細胞にアポトーシスを引き起こし、白血病幹細胞の生着を抑制した。ONC201は、小胞体ストレス応答(UPR)と統合的ストレス応答(ISR)によって引き起こされるのと同様の遺伝子発現変化を引き起こした。すなわち、翻訳開始因子eIF2αのリン酸化の促進によって転写因子ATF4の翻訳が亢進された。ただし、UPRやISRの場合とは異なり、ONC201で処理された造血細胞ではATF4量の増加によってアポトーシスが促進され、eIF2αのリン酸化の増加には依存しなかった。また、ONC201は哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1(mTORC1)シグナル伝達を阻害し、これはATF4に媒介されたmTORC1阻害因子DDIT4の誘導を介している可能性がある。BCL-2を過剰発現させると、ONC201に誘導されるアポトーシスは妨げられ、ONC201とBCL-2アンタゴニストABT-199を組み合わせると、アポトーシスは相乗的に増加された。このように今回の結果は、血液悪性腫瘍においてONC201には、非定型のISRとp53非依存性アポトーシスを誘導することによって臨床的に有用に働く可能性があることを示唆している。

Citation: J. Ishizawa, K. Kojima, D. Chachad, P. Ruvolo, V. Ruvolo, R. O. Jacamo, G. Borthakur, H. Mu, Z. Zeng, Y. Tabe, J. E. Allen, Z. Wang, W. Ma, H. C. Lee, R. Orlowski, D. D. Sarbassov, P. L. Lorenzi, X. Huang, S. S. Neelapu, T. McDonnell, R. N. Miranda, M. Wang, H. Kantarjian, M. Konopleva, R. E. Davis, M. Andreeff, ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53- independent apoptosis in hematological malignancies. Sci. Signal. 9, ra17 (2016).

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ONC201に対する非定型の統合的ストレス応答を介したATF4誘導が血液悪性疾患においてp53非依存性アポトーシスを引き起こす

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