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TGF-βはmTOR経路を抑制することによりNK細胞の活性化および機能を阻害する

TGF-β inhibits the activation and functions of NK cells by repressing the mTOR pathway

Research Article

Sci. Signal. 16 Feb 2016:
Vol. 9, Issue 415, pp. ra19
DOI: 10.1126/scisignal.aad1884

Sébastien Viel1,2,3,4,5,6,*, Antoine Marçais1,2,3,4,5,*, Fernando Souza-Fonseca Guimaraes7,8,*, Roisin Loftus9, Jessica Rabilloud1,2,3,4,5, Morgan Grau1,2,3,4,5, Sophie Degouve1,2,3,4,5, Sophia Djebali1,2,3,4,5, Amélien Sanlaville10, Emily Charrier1,2,3,4,5,6, Jacques Bienvenu1,2,3,4,5,6, Julien C. Marie10,11, Christophe Caux10, Jacqueline Marvel1,2,3,4,5, Liam Town7, Nicholas D. Huntington12, Laurent Bartholin10, David Finlay9, Mark J. Smyth7,8,*,†, and Thierry Walzer1,2,3,4,5,*,†

1 Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), 69007 Lyon, France.
2 INSERM U1111, 69007 Lyon, France.
3 Ecole Normale Supérieure de Lyon, 69007 Lyon, France.
4 Université Lyon 1, 69007 Lyon, France.
5 CNRS, UMR5308, 69007 Lyon, France.
6 Laboratoire d’Immunologie, Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre-Bénite 69310, France.
7 Immunology in Cancer and Infection Laboratory, QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, Queensland 4006, Australia.
8 School of Medicine, The University of Queensland, Herston, Queensland 4006, Australia.
9 School of Biochemistry and Immunology and School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Dublin 2, Ireland.
10 Immunology Virology and Inflammation Department, INSERM U1052, CNRS 5286 Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, 69008 Lyon, France.
11 TGF-beta and immunoregulation group, DKFZ, Heidelberg 69121, Germany.
12 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Department of Medical Biology, The University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.

† Corresponding author. E-mail: mark.smyth@qimrberghofer.edu.au (M.J.S.); thierry.walzer@inserm.fr (T.W.)

* These authors contributed equally to this work.

要約  トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)は、様々な免疫細胞型においてその抗増殖性および抗炎症性を介して免疫恒常性を維持し、自己免疫を妨げる主要な免疫抑制サイトカインである。われわれは、マウスおよびヒトナチュラルキラー(NK)細胞におけるTGF-βシグナル伝達の重要な標的が、セリンおよびスレオニンキナーゼmTOR(哺乳類ラパマイシン標的)であるという、遺伝学的、薬理学的、および生化学的証拠を提供する。in vitroでのマウスあるいはヒトNK細胞のTGF-β処理は、mTORのインターロイキン15(IL-15)誘導性の活性化を阻害した。TGF-βおよびmTOR阻害剤であるラパマイシンの両方は、NK細胞の代謝活性および増殖を減少させ、様々なNK細胞受容体の存在量およびNK細胞の細胞傷害活性を減少させた。in vivoで、構成的TGF-βシグナル伝達あるいはmTORの枯渇は、NK細胞の発生を止めたのに対し、TGF-β受容体サブユニットTGF-βRIIの欠失は、IL-15に応答したmTOR活性およびNK細胞の細胞傷害活性を増強させた。NK細胞におけるTGF-βシグナル伝達の抑制は、NK細胞の発生にも恒常性にも影響を及ぼさなかった。しかしながら、マウスの異なる2つの腫瘍モデルにおいてNK細胞の転移抑制能を増強させた。合わせると、これらの結果は、キナーゼmTORがNK細胞における炎症性および抗炎症性サイトカインの重要なシグナル統合因子あることを示唆している。さらに、われわれは、抗腫瘍リンパ球の代謝活性を高めることが免疫による腫瘍抑制を促進するための効果的な手法になりうることを提案する。

Citation: S. Viel, A. Marçais, F. S.-F. Guimaraes, R. Loftus, J. Rabilloud, M. Grau, S. Degouve, S. Djebali, A. Sanlaville, E. Charrier, J. Bienvenu, J. C. Marie, C. Caux, J. Marvel, L. Town, N. D. Huntington, L. Bartholin, D. Finlay, M. J. Smyth, T. Walzer, TGF-β inhibits the activation and functions of NK cells by repressing the mTOR pathway. Sci. Signal. 9, ra19 (2016).

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