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ニューロピリン1は血管内皮増殖因子受容体2の活性化とは独立に血管透過性を媒介する

Neuropilin-1 mediates vascular permeability independently of vascular endothelial growth factor receptor-2 activation

Research Article

Sci. Signal 26 Apr 2016:
Vol. 9, Issue 425, pp. ra42
DOI: 10.1126/scisignal.aad3812

Lise Roth1,2, Claudia Prahst1,*, Tina Ruckdeschel1, Soniya Savant1,†, Simone Weström1,‡, Alessandro Fantin3, Maria Riedel1, Mélanie Héroult1,§, Christiana Ruhrberg3, and Hellmut G. Augustin1,2,¶

1 Division of Vascular Oncology and Metastasis, German Cancer Research Center (DKFZ-ZMBH Alliance), 69120 Heidelberg, Germany.
2 Department of Vascular Biology and Tumor Angiogenesis (CBTM), Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, 68167 Mannheim, Germany.
3 UCL Institute of Ophthalmology, University College London, EC1V 9EL London, UK.

Corresponding author. Email: augustin@angiogenese.de

* Present address: Center for Vascular Biology Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA.

† Present address: Department of Cell and Molecular Biology, Karolinska Institute, SE-171 Stockholm, Sweden.

‡ Present address: Department of Medical Sciences, Uppsala Universitet, 751 05 Uppsala, Sweden.

§ Present address: BAYER AG, Innovation Strategy Department, 51368 Leverkusen, Germany.

要約  ニューロピリン1(NRP1)は、セマフォリン3A(Sema3A)および血管内皮増殖因子Aの165アミノ酸アイソフォーム(VEGF-A165)に対する共受容体として作用し、発生および病的血管新生、動脈形成、および血管透過性を制御する。NRP1はまた、特異的R-x-x-Rカルボキシル末端モチーフをもつ細胞および組織透過性ペプチドのクラスであるCendRペプチドの受容体である。NRP1の細胞質ドメインは、触媒活性を欠くため、NRP1は、主に他の受容体への結合および動員によって作用すると考えられている。われわれは、NRP1の細胞内ドメインが血管透過性を媒介することをここに報告する。VEGF-A165、リガンド遮断抗体、およびCendRペプチドによる刺激は、内皮細胞単層における細胞間接触部位でNRP1の蓄積を導き、in vitroでの細胞透過性、およびin vivoでの血管漏出を増加させた。生化学的分析、VEGF受容体2(VEGFR-2)のサイレンシング、および特異的VEGFR遮断薬の使用は、CendRペプチドおよび抗体により誘導される効果がVEGFR-2に独立であることを確証した。さらに、細胞質ドメインを欠く変異型NRP1を発現するマウスにおける漏出アッセイは、このドメインがin vivoでのNRP1に誘導される血管透過性に必要であることを明らかにした。従って、これらのデータは、NRP1により媒介されるがVEGFR-2の活性化とは独立した血管透過性経路を明確にする。

Citation: L. Roth, C. Prahst, T. Ruckdeschel, S. Savant, S. Weström, A. Fantin, M. Riedel, M. Héroult, C. Ruhrberg, H. G. Augustin, Neuropilin-1 mediates vascular permeability independently of vascular endothelial growth factor receptor-2 activation. Sci. Signal. 9, ra42 (2016).

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