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プロテインキナーゼCα(PKCαの機能獲得型変異はアルツハイマー病におけるシナプス異常を促進しうる

Gain-of-function mutations in protein kinase Cα (PKCα) may promote synaptic defects in Alzheimer’s disease

Research Article

Sci. Signal. 10 May 2016:
Vol. 9, Issue 427, pp. ra47
DOI: 10.1126/scisignal.aaf6209

Stephanie I. Alfonso1,*, Julia A. Callender2,3,*, Basavaraj Hooli4,*, Corina E. Antal2,3,†, Kristina Mullin4, Mathew A. Sherman5, Sylvain E. Lesné5, Michael Leitges6, Alexandra C. Newton2,‡, Rudolph E. Tanzi4,‡, and Roberto Malinow1,‡

1 Department of Neurosciences and Division of Biology, Section of Neurobiology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
2 Department of Pharmacology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
3 Biomedical Sciences Graduate Program, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
4 Genetics and Aging Research Unit, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
5 Department of Neuroscience, N. Bud Grossman Center for Memory Research and Care, and Institute for Translational Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55414, USA.
6 Biotechnology Centre of Oslo, University of Oslo, Oslo 0317, Norway.

Corresponding author. Email: anewton@ucsd.edu (A.C.N.); tanzi@helix.mgh.harvard.edu (R.E.T.); rmalinow@ucsd.edu (R.M.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Gene Expression Laboratory, Salk Institute, La Jolla, CA 92037, USA.

要約  アルツハイマー病(AD)は、シナプスの変性と、脳内のアミロイド-β(Aβ)の蓄積を特徴とする進行性認知症疾患である。われわれは、遅発性AD(LOAD)である410家系1345人の全ゲノムシーケンシングを通じて、5家系で、プロテインキナーゼCα(PKCα)をコードする遺伝子PRKCAに浸透率の高い3つの変異を同定した。遺伝的にコードされたPKC活性レポーターを用いた生細胞イメージング実験で評価したところ、LOADと関連した3つすべての変異型では、触媒活性が野生型PKCαと比べて増加していた。マウスにおけるPRKCAの欠損、あるいは、Aβ前駆体CT100を発現するウイルスを感染させたマウスの海馬切片にPKC拮抗薬を加えることにより、PKCαがAβにより引き起こされるシナプス活性の低下に必要とされることがわかった。CT100を発現するPRKCA−/−ニューロンにおいて、PKCαの導入はシナプス抑制を救済したが、PDZ相互作用部位を欠くPKCαでは救済せず、シナプスへPKCαを動員する足場相互作用がAβの影響の媒介に必要であることを示唆した。このように、PKCα活性の増強は、おそらくシナプスでのAβの作用を媒介することにより、ADに寄与する可能性がある。対照的に、PKCα活性低下はがんに関与する。したがって、これらの発見は、この酵素活性のバランスを注意深く維持することの重要性を強調する。

Citation: S. I. Alfonso, J. A. Callender, B. Hooli, C. E. Antal, K. Mullin, M. A. Sherman, S. E. Lesné, M. Leitges, A. C. Newton, R. E. Tanzi, R. Malinow, Gain-of-function mutations in protein kinase Ca (PKCα) may promote synaptic defects in Alzheimer’s disease. Sci. Signal. 9, ra47 (2016).

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