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Themis1はVav1活性とGrb2の安定性の促進により胸腺細胞の発生中のT細胞受容体シグナル伝達を亢進する

Themis1 enhances T cell receptor signaling during thymocyte development by promoting Vav1 activity and Grb2 stability

Research Article

Sci. Signal. 17 May 2016:
Vol. 9, Issue 428, pp. ra51
DOI: 10.1126/scisignal.aad1576

Ekaterina Zvezdova1,*, Judith Mikolajczak2,3,4,5,*, Anne Garreau2,3,4,5, Marlène Marcellin6, Lise Rigal2,3,4,5, Jan Lee1, Seeyoung Choi1, Gaëtan Blaize2,3,4,5, Jérémy Argenty2,3,4,5, Julien Familiades2,3,4,5, Liqi Li1, Anne Gonzalez de Peredo6, Odile Burlet-Schiltz6, Paul E. Love1, and Renaud Lesourne2,3,4,5,†

1 Section on Cellular and Developmental Biology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
2 Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan, Toulouse F-31300, France.
3 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1043, Toulouse F-31300, France.
4 Centre National de la Recherche Scientifique, U5282, Toulouse F-31300, France.
5 Université de Toulouse, Université Paul Sabatier, Toulouse F-31300, France.
6 Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, Université de Toulouse, CNRS, UPS, Toulouse F-31077, France.

Corresponding author. Email: renaud.lesourne@inserm.fr

* These authors contributed equally to this work.

要約  T細胞シグナル伝達タンパク質であるThemis1は、胸腺における胸腺細胞の正および負の選択に不可欠である。Themis1の欠損により発達障害が生じることは、Themis1がT細胞受容体(TCR)のシグナル伝達を亢進することを示しているが、Themis1はまたSrcホモロジー2ドメイン含有ホスファターゼ-1(SHP-1)をTCRシグナル伝達複合体の近くに動員することから、これがTCRシグナル伝達に抑制的役割をもつことが示唆されている。われわれはTCRシグナル伝達レポーターマウスおよび定量的プロテオミクスを用い、発生中のT細胞におけるThemis1の役割を検討した。その結果、受容体が正の選択のリガンドにより活性化されたとき、Themis1はin vivoでほぼTCRシグナル伝達の正の調節因子として働くことを見いだした。Themis1インタラクトームのプロテオミクス解析から、単離したマウス胸腺細胞におけるThemis1の主要な相互作用パートナーとして、TCR会合アダプタータンパク質Grb2であるSHP-1およびグアニンヌクレオチド交換因子Vav1を同定した。Themis1欠損マウスおよびThemis1過剰発現マウスの胸腺細胞におけるTCRシグナル伝達の解析から、Themis1はin vitroとin vivoのいずれにおいてもVav1活性を促進することが示された。Themis1−/−マウスで認められたVav1活性の低下およびT細胞の発生の障害は、一部、Grb2の分解亢進によるものであり、このことは、Themis1が胸腺細胞におけるGrb2の定常状態の存在量維持に必要であることを示唆している。まとめるとこれらのデータから、発生中のT細胞においてThemis1はTCRシグナル伝達の正の調節因子として働くことが示唆され、さらに、Themis1が胸腺内選択を制御している機序が特定された。

Citation: E. Zvezdova, J. Mikolajczak, A. Garreau, M. Marcellin, L. Rigal, J. Lee, S. Choi, G. Blaize, J. Argenty, J. Familiades, L. Li, A. Gonzalez de Peredo, O. Burlet-Schiltz, P. E. Love, R. Lesourne, Themis1 enhances T cell receptor signaling during thymocyte development by promoting Vav1 activity and Grb2 stability. Sci. Signal. 9, ra51 (2016).

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