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非古典的BMP II型受容体シグナル伝達の増強が脆弱X症候群のシナプス異常を媒介する

Augmented noncanonical BMP type II receptor signaling mediates the synaptic abnormality of fragile X syndrome

Research Article

Sci. Signal. 07 Jun 2016:
Vol. 9, Issue 431, pp. ra58
DOI: 10.1126/scisignal.aaf6060

Risa Kashima1, Sougata Roy1, Manuel Ascano2, Veronica Martinez-Cerdeno3,4, Jeanelle Ariza-Torres3, Sunghwan Kim1, Justin Louie1, Yao Lu1, Patricio Leyton5, Kenneth D. Bloch5,*, Thomas B. Kornberg1, Paul J. Hagerman6, Randi Hagerman4, Giorgio Lagna1, and Akiko Hata1,†

1 Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
2 Department of Biochemistry, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
3 Institute for Pediatric Regenerative Medicine, Department of Pathology, University of California, Davis, Davis, CA 95817, USA.
4 MIND (Medical Investigation of Neurodevelopmental Disorders) Institute, University of California, Davis, Davis, CA 95817, USA.
5 Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
6 Department of Biochemistry and Molecular Medicine, University of California, Davis, Davis, CA 95817, USA.

Corresponding author. Email: akiko.hata@ucsf.edu

* Deceased.

要約  脆弱X精神遅滞1遺伝子(FMR1)のエピジェネティックなサイレンシングが、知的障害および自閉症の一般的な遺伝形式である脆弱X症候群(FXS)を引き起こす。FXSはシナプスおよび樹状突起スパインの発達異常と相関しているが、FMR1の生成物であるFMRP(RNA結合タンパク質)の欠如と神経病理学との分子リンクは不明である。我々は、骨形成タンパク質II型受容体(BMPR2)をコードするメッセンジャーRNAがFMRPの標的であることを見いだした。FMRPの除去はBMPR2の存在量を増加させ、特に、アクチンの再構築を刺激して神経突起の伸長およびシナプス形成を促進する非古典的BMPシグナル伝達経路の構成要素であるLIMドメインキナーゼ1(LIMK1)に結合して活性化する、完全長のアイソフォームの存在量を増加させた。BMPR2のヘテロ接合は、出生後のLIMK1活性の薬理学的阻害と同様に、ショウジョウバエ(Drosophila)とマウスの両方のFXSモデルにおけるニューロンの形態異常をレスキューした。健康被験者の死後の前頭前皮質組織と比較し、FXS患者のこの脳領域では、完全長のBMPR2およびLIMK1活性マーカーの量が増加していた。これらの所見は、BMPR2シグナル伝達の亢進はFXSに関連すること、さらにBMPR2-LIMK1経路はFXS患者およびおそらく他の病型の自閉症患者における治療標的とみられることを示唆している。

Citation: R. Kashima, S. Roy, M. Ascano, V. Martinez-Cerdeno, J. Ariza-Torres, S. Kim, J. Louie, Y. Lu, P. Leyton, K. D. Bloch, T. B. Kornberg, P. J. Hagerman, R. Hagerman, G. Lagna, A. Hata, Augmented noncanonical BMP type II receptor signaling mediates the synaptic abnormality of fragile X syndrome. Sci. Signal. 9, ra58 (2016).

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