ER構造タンパク質Rtn4Aは受容体チロシンキナーゼErbB3を介したシグナル伝達を安定化し亢進する

Sci. Signal. 28 Jun 2016:
Vol. 9, Issue 434, pp. ra65
DOI: 10.1126/scisignal.aaf1604

Jason Hatakeyama, Jessica H. Wald, Hanine Rafidi, Antonio Cuevas, Colleen Sweeney, and Kermit L. Carraway III*

Department of Biochemistry and Molecular Medicine, and UC Davis Comprehensive Cancer Center, UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA 95817, USA.

* Corresponding author. Email: klcarraway@ucdavis.edu

要約  ErbB3とErbB4は、増殖因子ニューレグリン（NRG）ファミリーによって活性化される受容体チロシンキナーゼである。これらの受容体は多様な発生過程を支配しており、その調節不全はいくつかのヒト疾患状態に寄与する。ErbB3とErbB4の存在量と、これらの受容体を介したシグナル伝達は、ErbB3とErbB4を標的とし分解するE3ユビキチンリガーゼNrdp1によって制限される。レティキュロン（reticulon）は、一部のストレス要因に対する細胞の応答として細管形成を促進することによって小胞体（ER）の形態に影響するタンパク質である。われわれは、ER構造タンパク質のレティキュロン4A（Rtn4A、別名Nogo-A）がNrdp1の機能を抑制することによって、ErbB3量を増加させ、増殖性シグナル伝達を亢進することを見出した。Rtn4AはNrdp1と相互作用し、Nrdp1に依存する形でErbB3を安定化させた。Rtn4Aを過剰発現させると、細胞質または核周囲に局在していたNrdp1の再分布が誘導され、ER細管に局在した。ヒト乳がん細胞でRtn4Aをノックダウンさせると、ErbB3量、NRGに刺激されるシグナル伝達、細胞増殖と細胞移動が減少した。細胞膜に運命づけられたタンパク質はもっぱらERのシート状の部分で合成されることから、われわれの観察は、Rtn4Aが、ユビキチンリガーゼをER細管に隔離することによってNrdp1に仲介されるErbB3の分解を打ち消すことを示している。レティキュロンの関与は、ER構造と、細胞表面で受容体チロシンキナーゼに仲介される生存シグナルに対する細胞の感受性との間の分子的関連を示唆している。

Citation: J. Hatakeyama, J. H. Wald, H. Rafidi, A. Cuevas, C. Sweeney, K. L. Carraway III, The ER structural protein Rtn4A stabilizes and enhances signaling through the receptor tyrosine kinase ErbB3. Sci. Signal. 9, ra65 (2016).