CD28の細胞質ドメインが細胞膜に結合するとLckの動員およびシグナル伝達が阻害される

Sci. Signal. 26 Jul 2016:
Vol. 9, Issue 438, pp. ra75
DOI: 10.1126/scisignal.aad0626

Jessica Dobbins^1,2, Etienne Gagnon^1,*, Jernej Godec^2,3, Jason Pyrdol1, Dario A. A. Vignali^4,5, Arlene H. Sharpe^2,3, and Kai W. Wucherpfennig^1,2,3,†

¹ Department of Cancer Immunology and Virology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
² Program in Immunology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
³ Department of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁴ Department of Immunology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15261, USA.
⁵ Tumor Microenvironment Center, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA 15232, USA.

† Corresponding author. Email: kai_wucherpfennig@dfci.harvard.edu

* Present address: Département de Microbiologie, Infectiologie et Immunologie, Institut de Recherche en Immunologie et Cancérologie, Montréal, Québec H3T 1J4, Canada.

要約

T細胞補助刺激受容体CD28は、ナイーブT細胞の完全活性化にも、Foxp3陽性制御性T細胞（T_reg）細胞の発達・維持にも必要である。われわれは、休止細胞ではCD28の細胞質ドメインが細胞膜に結合していること、そしてCD28にリガンドが結合するとCD28が細胞膜から遊離することを示した。CD28の細胞質ドメインが細胞膜に結合するには、負に帯電した細胞膜の内葉と相互作用する2つの塩基性アミノ酸残基クラスターが必要であった。この2つの塩基性残基クラスターは、CD28の機能に不可欠なSrcファミリーキナーゼLckの相互作用部位としての役割も果たしていた。このシグナル伝達複合体は、Lckの媒介によってCD28のTyr²⁰⁷がリン酸化され、その後、このリン酸化されたチロシンにLckのSrcホモロジー2（SH2）ドメインが結合することによって、さらに安定化した。CD28の細胞質ドメインにあるこの塩基性クラスターを変異させると、CD28シグナル伝達経路の重要なエフェクターキナーゼであるタンパク質キナーゼCθ（PKCθ）のCD28-Lck複合体への動員が減少した。そのため、塩基性クラスターの一つあるいはTyr²⁰⁷を変異させるとマウスのCD28の機能は低下し、これはFoxP3陽性T_reg細胞の胸腺分化の減少によって示された。これらの結果に基づき、われわれは、CD28シグナル伝達の開始モデルとしてこれまでに記述されていないモデルを提唱する。

Citation: J. Dobbins, E. Gagnon, J. Godec, J. Pyrdol, D. A. A. Vignali, A. H. Sharpe,K. W. Wucherpfennig, Binding of the cytoplasmic domain of CD28 to the plasma membrane inhibits Lck recruitment and signaling. Sci. Signal. 9, ra75 (2016).