MuSKは筋細胞におけるBMP応答およびカルシウムシグナル伝達を形作るBMPの共受容体である

Sci. Signal. 06 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 444, pp. ra87
DOI: 10.1126/scisignal.aaf0890

Atilgan Yilmaz^1,2,*, Chandramohan Kattamuri³, Rana N. Ozdeslik⁴, Carolyn Schmiedel¹, Sarah Mentzer¹, Christoph Schorl², Elena Oancea⁴, Thomas B. Thompson³, and Justin R. Fallon^1,†

¹ Department of Neuroscience, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
² Department of Molecular Biology, Cell Biology, and Biochemistry, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
³ Department of Molecular Genetics, Biochemistry, and Microbiology, University of Cincinnati, Medical Sciences Building, Cincinnati, OH 45267, USA.
⁴ Department of Molecular Pharmacology, Physiology and Biotechnology, Brown University, Providence, RI 02912, USA.

† Corresponding author. Email: justin_fallon@brown.edu

* Present address: The Azrieli Center for Stem Cells and Genetic Research, Department of Genetics, Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University, Jerusalem 91904, Israel.

要約

骨形成タンパク質（BMP）は、ほとんどの組織で機能するが、細胞型特異的な作用をもつ。BMP受容体が比較的少数であることを考えると、この精巧なシグナル特異性には、この経路出力を調節するさらなる分子が必要である。受容体チロシンキナーゼMuSK（筋特異的キナーゼ）は、神経筋接合部の形成と維持に重要である。本稿でわれわれは、MuSKがまた、筋細胞のBMPシグナル伝達を促進することを示す。MuSKは、in vitroで低ナノモルの親和性でBMP4および関連BMPに結合し、in vitroおよび培養筋管細胞の両方でリガンド非依存的にI型BMP受容体ALK3およびALK6に結合した。BMPへの高親和性結合は、選択的スプライシングされるMuSKの三番目の免疫グロブリン様ドメインを必要とした。筋芽細胞において、内因性のMuSKは、SmadのBMP4依存的リン酸化および筋分化に関与する転写因子をコードするId1の転写を促進した。遺伝子発現プロファイリングは、MuSKがregulator of G protein signaling 4（Rgs4）を含む筋芽細胞の遺伝子サブセットのBMP4誘導性発現に必要であることを示した。筋管細胞では、MuSKは遅筋に特徴的な転写産物を含む、別の遺伝子セットのBMP4誘導性発現を増強した。BMPシグナル伝達のMuSKを介する賦活化は、I型BMP受容体活性を必要としたが、MuSKチロシンキナーゼ活性には非依存的であった。Rgs4のMuSK依存的発現は、筋芽細胞におけるムスカリン性アセチルコリン受容体により誘導されるCa²⁺シグナル伝達の阻害をもたらした。これらの知見は、MuSKがチロシンキナーゼ依存的なシナプス組織化分子、およびBMP転写出力とコリン作動性シグナル伝達を形作るBMPの共受容体の両方として作用するという、筋細胞における二つの役割をもつことを確証する。

Citation: A. Yilmaz, C. Kattamuri, R. N. Ozdeslik, C. Schmiedel, S. Mentzer, C. Schorl, E. Oancea, T. B. Thompson, J. R. Fallon, MuSK is a BMP co-receptor that shapes BMP responses and calcium signaling in muscle cells. Sci. Signal. 9, ra87 (2016).