• ホーム
  • 家族性アルツハイマー病に関連するプレセニリン1変異体はSTIM1のΥ-セクレターゼ分解を促進してストア作動性Ca2+流入を障害する

家族性アルツハイマー病に関連するプレセニリン1変異体はSTIM1のΥ-セクレターゼ分解を促進してストア作動性Ca2+流入を障害する

Familial Alzheimer’s disease–associated presenilin 1 mutants promote γ-secretase cleavage of STIM1 to impair store-operated Ca2+ entry

Research Article

Sci. Signal. 06 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 444, pp. ra89
DOI: 10.1126/scisignal.aaf1371

Benjamin Chun-Kit Tong1, Claire Shuk-Kwan Lee1, Wing-Hei Cheng1, Kwok-On Lai1,2, J. Kevin Foskett3, and King-Ho Cheung1,2,4,*

1 School of Biomedical Sciences, Li Ka Shing Faculty of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong, China.
2 State Key Laboratory of Brain and Cognitive Sciences, Li Ka Shing Faculty of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong, China.
3 Departments of Physiology and Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
4 HKU–Shenzhen Institute of Research and Innovation, Shenzhen, Guangdong, China.

* Corresponding author. Email: kingho.cheung@hku.hk

要約  いくつかの型の家族性アルツハイマー病(FAD)は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)などの標的タンパク質を切断するγ-セクレターゼ複合体の触媒成分である、プレセニリン(PS)の変異に起因する。このようなFADを引き起こすPS変異を有する細胞において、カルシウム(Ca2+)調節不全は、ストア作動性Ca2+流入[SOCE;容量性Ca2+ 流入(CCE)とも呼ばれる]の減弱に起因するとされている。CCEは、STIM1が小胞体(ER)内のCa2+の減少を検知し、ORAIチャネルを活性化させ、ERのCa2+ ストアを補充するときに発生する。われわれは、CCEが、PS1に伴うγ-セクレターゼ活性によって減弱されることを示した。ヒト神経芽腫SH-SY5Y細胞、患者線維芽細胞、マウス初代皮質ニューロンにおいて、内在性のPS1とSTIM1は相互作用した。FAD関連変異をもつ型のPS1は、STIM1膜貫通ドメインの、APPのγ-セクレターゼ切断配列に類似した配列における、γ-セクレターゼ切断を増強した。変異PS1を発現する培養海馬ニューロンでは、CCEが減弱され、樹状突起棘の不安定化を伴ったが、これは、γ-セクレターゼの阻害またはSTIM1の過剰発現によりレスキューされた。われわれの結果から、γ-セクレターゼ活性は、STIM1を標的とすることによってCCEを生理的に調節すると考えられ、STIM1を回復させることが、ADの治療法となる可能性があることが示されている。

Citation: B. C.-K. Tong, C. S.-K. Lee, W.-H. Cheng, K.-O. Lai, J. Kevin Foskett, K.-H. Cheung, Familial Alzheimer's disease&ndashl;associated presenilin 1 mutants promote γ-secretase cleavage of STIM1 to impair store-operated Ca2+ entry. Sci. Signal. 9, ra89 (2016).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2016年9月6日号

Editor's Choice

忘れても失わず

Research Article

MuSKは筋細胞におけるBMP応答およびカルシウムシグナル伝達を形作るBMPの共受容体である

AMLはc-MYBを標的とするマイクロRNAを含むエキソソームを放出することによって造血を抑制する

家族性アルツハイマー病に関連するプレセニリン1変異体はSTIM1のΥ-セクレターゼ分解を促進してストア作動性Ca2+流入を障害する

最新のResearch Article記事

2020年5月19日号

細胞外マトリックスタンパク質TasAは枯草菌(Bacillus subtilis)バイオフィルム内の運動性亜集団を維持する発生シグナルである

プロテインキナーゼAによる制御ネットワークは短命および長命の細胞記憶をコードする

2020年5月12日号

死を誘導するRIPK1活性はpH環境によって調整される

CD2シグナル伝達のホスホプロテオミクスは細胞傷害性T細胞における溶解顆粒極性化のAMPK依存性調節を明らかにする

2020年5月5日号

脊髄内のHsp90を阻害するとERK-RSK経路が活性化されることによってモルヒネの抗侵害受容作用が促進される