細胞質ホスファターゼPTPN22の超解像イメージングは自己免疫とのインテグリンを介したT細胞の接着を結びつける

Sci. Signal. 04 Oct 2016:
Vol. 9, Issue 448, pp. ra99
DOI: 10.1126/scisignal.aaf2195

Garth L. Burn¹, Georgina H. Cornish¹, Katarzyna Potrzebowska², Malin Samuelsson², Juliette Griffié³, Sophie Minoughan³, Mark Yates¹, George Ashdown³, Nicolas Pernodet², Vicky L. Morrison⁴, Cristina Sanchez-Blanco¹, Harriet Purvis¹, Fiona Clarke¹, Rebecca J. Brownlie⁵, Timothy J. Vyse⁶, Rose Zamoyska⁵, Dylan M. Owen^3,*, Lena M. Svensson^2,*,†, and Andrew P. Cope^1,*,†

¹ Academic Department of Rheumatology, Centre for Molecular and Cellular Biology of Inflammation, Faculty of Life Sciences and Medicine, King's College London, London SE1 1UL, U.K.
² Department of Experimental Medical Science, Lund University, 221 84 Lund, Sweden.
³ Department of Physics and Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, Faculty of Life Sciences and Medicine, King's College London, London SE1 1UL, U.K.
⁴ Institute of Immunology, Infection and Inflammation, University of Glasgow, Glasgow G12 8TA, U.K.
⁵ Institute of Immunology and Infection Research, Centre for Immunity, Infection and Evolution, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3FL, U.K.
⁶ Department of Medical and Molecular Genetics, Faculty of Life Sciences and Medicine, King's College London, London SE1 9RT, U.K.

† Corresponding author. Email: andrew.cope@kcl.ac.uk (A.P.C.); lena_m.svensson@med.lu.se (L.M.S.)

* These senior authors contributed equally to this work.

要約

インテグリンは、感染または損傷部位への白血球の遊走において基本的役割を果たすヘテロ二量体膜貫通タンパク質である。われわれは、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型22（PTPN22）が、エフェクターT細胞においてインテグリン、リンパ球機能関連抗原-1（LFA-1）によるシグナル伝達を阻害することを見出した。PTPN22は、LFA-1リガンドである細胞間接着分子-1（ICAM-1）で被覆された表面上を遊走する細胞のリーディングエッジでその基質と共局在する。PTPN22のノックアウトまたはノックダウン、あるいは自己免疫疾患関連PTPN22-R620W変異体の発現は、インテグリンの下流シグナル伝達分子のリン酸化増強を導いた。超解像イメージングは、PTPN22-R620（野生型PTPN22）が非刺激T細胞において大きなクラスターとして存在し、LFA-1の刺激によりこれらがばらばらになり、リーディングエッジでPTPN22のその結合パートナーと結合増加を可能にすることを明らかにした。PTPN22-R620W分子がリーディングエッジで保持されないことは、LFA-1のクラスタリングおよびインテグリン媒介細胞接着の増加を導いた。われわれのデータは、T細胞におけるインテグリンシグナル伝達の微調整に関するこれまでに知られていない機構、および、疾患感受性がインテグリン機能を損なう遺伝性ホスファターゼ突然変異によって確証されているヒトの自己免疫のパラダイムを定義する。

Citation: G. L. Burn, G. H. Cornish, K. Potrzebowska, M. Samuelsson, J. Griffié, S. Minoughan, M. Yates, G. Ashdown, N. Pernodet, V. L. Morrison, C. Sanchez-Blanco, H. Purvis, F. Clarke, R. J. Brownlie, T. J. Vyse, R. Zamoyska, D. M. Owen, L. M. Svensson, A. P. Cope, Superresolution imaging of the cytoplasmic phosphatase PTPN22 links integrin-mediated T cell adhesion with autoimmunity. Sci. Signal. 9, ra99 (2016).