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TNAP活性の亢進によってアデノシン産生量の低下が補われ、遺伝子疾患ACDCの異所性石灰化が促進される

Increased activity of TNAP compensates for reduced adenosine production and promotes ectopic calcification in the genetic disease ACDC

Research Article

Sci. Signal. 13 Dec 2016:
Vol. 9, Issue 458, pp. ra121
DOI: 10.1126/scisignal.aaf9109

Hui Jin1,*,†, Cynthia St. Hilaire1,*,‡, Yuting Huang1,*,§, Dan Yang1, Natalia I. Dmitrieva1, Alejandra Negro1, Robin Schwartzbeck1, Yangtengyu Liu1, Zhen Yu1, Avram Walts1, Jean-Michel Davaine1,¶, Duck-Yeon Lee1,2, Danielle Donahue1,3, Kevin S. Hsu1,4, Jessica Chen1, Tao Cheng, William Gahl1,4, Guibin Chen1,||, and Manfred Boehm1,||

1 Center for Molecular Medicine, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Institutes of Health (NIH), 10 Center Drive, Bethesda, MD 20892, USA.
2 Biochemistry Facility, NHLBI, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
3 Mouse Imaging Facility, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
4 Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, NIH, Building 10, Room 10C103, Bethesda, MD 20892, USA.

|| Corresponding author. Email: boehmm@nhlbi.nih.gov (M.F.); chengb@nhlbi.nih.gov (G.C.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: State Key Laboratory of Experimental Hematology, Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China.

‡ Present address: Division of Cardiology and Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, BST 1744, 200 Lothrop Street, Pittsburgh, PA 15261, USA.

§ Present address: Center for Cancer and Immunology Research, Children’s National Health System, Children’s Research Institute, 111 Michigan Avenue NW, Washington, DC 20010, USA.

¶ Present address: Vascular Surgery Department, CH Pontoise/CHU Pitié-Salpêtrière, 6 Avenue de l’Île-de-France, 95300 Pontoise, France.

要約  ACDC(arterial calcification due to deficiency of CD73、CD73欠損による動脈石灰化)は、細胞外のアデノシン一リン酸をアデノシンに変換する5′-エクトヌクレオチダーゼであるCD73をコードするNT5Eの機能喪失変異に起因する常染色体劣性遺伝の疾患である。ACDC患者は、下肢虚血を引き起こす進行性の下肢動脈石灰化を呈する。他の遺伝性の血管石灰化では、ピロリン酸(PPi)を無機リン酸(Pi)に変換する組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)と細胞外プリン代謝が重要な役割を果たす。健常者由来の細胞と比べて、ACDC患者由来の人工多能性幹細胞から誘導された間葉系間質細胞(iMSC)では、骨形成を促進する条件下で培養した場合に石灰化の加速とTNAP活性の亢進がみられた。ACDC患者由来のiMSCではTNAP活性によってアデノシンが生成されたが、CD73を有する対照者由来のiMSCでは生成されなかった。ACDC患者由来のiMSCでは、骨形成刺激に応答して、細胞外基質石灰化の阻害物質でありTNAPの基質であるPPiの量が減少し、石灰化を促進させる経路、すなわちAKT、ラパマイシンの機構的標的(mTOR)、70 kDaのリボソームS6キナーゼ(p70S6K)の活性化が亢進された。in vivoでは、ACDC患者の細胞由来の奇形腫に広範な石灰化とTNAP活性の亢進がみられた。これらの奇形腫を有するマウスを、A2bアデノシン受容体アゴニスト、mTOR阻害薬ラパマイシン、またはビスホスホネート製剤のエチドロン酸で処置すると、石灰化が減少した。これらの結果は、ACDCにおいて、TNAP活性の亢進が細胞外のPPiとPiのバランスを崩壊させることによって異所性石灰化に寄与することを示している。

Citation: H. Jin, C. St. Hilaire, Y. Huang, D. Yang, N. I. Dmitrieva, A. Negro, R. Schwartzbeck, Y. Liu, Z. Yu, A. Walts, J.-M. Davaine, D.-Y. Lee, D. Donahue, K. S. Hsu, J. Chen, T. Cheng, W. Gahl, G. Chen, M. Boehm, Increased activity of TNAP compensates for reduced adenosine production and promotes ectopic calcification in the genetic disease ACDC. Sci. Signal. 9, ra121 (2016).

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