Racシグナル適応が骨髄からの好中球動員を制御する

Sci. Signal. 20 Dec 2016:
Vol. 9, Issue 459, pp. ra124
DOI: 10.1126/scisignal.aah5882

Carlo Cosimo Campa^1,*, Giulia Germena^1,*, Elisa Ciraolo^1,†, Francesca Copperi^1,†, Anna Sapienza², Irene Franco¹, Alessandra Ghigo¹, Annalisa Camporeale¹, Augusta Di Savino¹, Miriam Martini¹, Alessia Perino¹, Remco, T. A. Megens^3,4, Angela R. M. Kurz⁵, Christoph Scheiermann⁵, Markus Sperandio⁵, Andrea Gamba^6,7,8,‡, and Emilio Hirsch^1,‡

¹ Department of Molecular Biotechnology and Health Sciences, Molecular Biotechnology Center, University of Torino, Via Nizza 52, 10126 Torino, Italy.
² Department of Mathematical Sciences, Politecnico di Torino, Corso Duca degli Abruzzi 24, 10129 Torino, Italy.
³ Institute for Cardiovascular Prevention, Ludwig-Maximilians-Universität München, Pettenkoferstrasse 9, 80336 Munich, Germany.
⁴ Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, Universiteitssingel 50, 6200 MD Maastricht, Netherlands.
⁵ Biomedical Center, Walter-Brendel-Centre of Experimental Medicine, Ludwig-Maximilians-Universität München, Großhaderner Str. 9, 82152 Planegg-Martinsried, Germany.
⁶ Department of Applied Science and Technology, Institute of Condensed Matter Physics and Complex Systems, Politecnico di Torino, Corso Duca degli Abruzzi 24, 10129 Torino, Italy.
⁷ Human Genetics Foundation, Via Nizza 52, 10126 Torino, Italy.
⁸ Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, Via Giuria 1, 10125 Torino, Italy.

‡ Corresponding author. Email: emilio.hirsch@unito.it (E.H.); andrea.gamba@polito.it (A.G.)

* These authors equally contributed to this work.

† These authors equally contributed to this work.

要約

骨髄からの好中球の動員は、好中球数を決定するため、医学的に重要である。骨髄からのバランスの取れた好中球動員は、滞留を促進するケモカインCXCL12とその受容体CXCR4、そして放出を促進するケモカインCXCL2とその受容体CXCR2に依存する。いずれの経路も低分子量グアノシントリホスファターゼであるRacを活性化させ、好中球滞留および放出におけるこのシグナル伝達事象の役割を曖昧にする。活性Racが持続的な方向性のある細胞遊走を決定すると仮定して、われわれは、ケモカインを介するRac調節を好中球放出時間と関連付ける数学的モデルを作成した。コンピュータシミュレーションにより、滞留シグナルが優勢な骨髄において、放出時間はRacがその基礎活性に戻る（すなわち適応する）ために要する時間に厳密に依存することが示された。この予測は、Rac阻害因子ArhGAP15を欠損したマウスにおいて検証された。これらのマウスの好中球では、Rac適応時間の延長と細胞自律的な骨髄での滞留が認められた。したがってわれわれのモデルは、空間的に分けられた2つの相反する走化性シグナル存在下での動員が、シグナル適応の時間経過を決める阻害因子に厳密に依存することを示している。さらに、われわれの結果は、過度に低値または高値の血中好中球を特徴とする疾患を治療するための、新たな介入方法の発見に役立つ可能性がある。

Citation: C. C. Campa, G. Germena, E. Ciraolo, F. Copperi, A. Sapienza, I. Franco, A. Ghigo, A. Camporeale, A. Di Savino, M. Martini, A. Perino, R. T. A. Megens, A. R. M. Kurz, C. Scheiermann, M. Sperandio, A. Gamba, E. Hirsch, Rac signal adaptation controls neutrophil mobilization from the bone marrow. Sci. Signal. 9, ra124 (2016).