SCF^β-TRCP E3ユビキチンリガーゼ複合体はLipin1をユビキチン化および分解の標的にして肝脂肪合成を促進する

Sci. Signal. 03 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 460,
DOI: 10.1126/scisignal.aah4117

Kouhei Shimizu^1,2,*, Hidefumi Fukushima^2,*, Kohei Ogura^1,3, Evan C. Lien¹, Naoe Taira Nihira¹, Jinfang Zhang¹, Brian J. North¹, Ailan Guo⁴, Katsuyuki Nagashima⁵, Tadashi Nakagawa⁶, Seira Hoshikawa^2,7, Asami Watahiki², Koji Okabe⁵, Aya Yamada⁷, Alex Toker¹, John M. Asara⁸, Satoshi Fukumoto^2,7, Keiichi I. Nakayama⁹, Keiko Nakayama⁶, Hiroyuki Inuzuka^1,2,†, and Wenyi Wei^1,†

¹ Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
² Center for Advanced Stem Cell and Regenerative Research, Tohoku University Graduate School of Dentistry, Sendai 980-8575, Japan.
³ Department of Infectious Diseases, National Center for Global Health and Medicine, Tokyo 162-8655, Japan.
⁴ Cell Signaling Technology Inc., Danvers, MA 01923, USA.
⁵ Department of Physiological Science and Molecular Biology, Fukuoka Dental College, Fukuoka 814-0193, Japan.
⁶ Division of Cell Proliferation, United Centers for Advanced Research and Translational Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 980-8575, Japan.
⁷ Division of Pediatric Dentistry, Department of Oral Health and Development Sciences, Tohoku University Graduate School of Dentistry, Sendai 980-8575, Japan.
⁸ Division of Signal Transduction, Beth Israel Deaconess Medical Center and Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁹ Division of Cell Regulation Systems, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.

^† Corresponding author. Email: hinuzuka@bidmc.harvard.edu (H.I.); wwei2@bidmc.harvard.edu (W.W.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

SCF^β-TRCP E3ユビキチンリガーゼ複合体は、正常な細胞生理機能と病態生理学的状態においてきわめて重要な役割を果たす。したがって、SCF^β-TRCPの生物学と機能を理解するためには、β-トランスデューシンリピート含有タンパク質（β-TRCP）の基質を同定することが不可欠である。われわれは、β-TRCP-ホスホデグロンモチーフ特異的抗体を用いたβ-TRCP基質スクリーニングとタンデム質量分析を組み合わせ、複数のβ-TRCP基質を同定した。これらの基質の1つが、脂肪合成因子をコードする遺伝子を活性化させる、ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）転写因子ファミリーの酵素であり抑制因子であるLipin1であった。SCF^β-TRCPは、機構的ラパマイシン標的タンパク質1（mTORC1）およびカゼインキナーゼI（CKI）によるLipin1のリン酸化を必要とする形で、Lipin1と特異的に相互作用し、ポリユビキチン化を促進することが示された。HepG2肝細胞がん細胞においてβ-TRCPを除去すると、Lipin1タンパク質存在量が増加し、SREBP依存性の遺伝子発現が抑制され、トリグリセリド合成が減弱された。さらに、β-TRCP1ノックアウトマウスでは、Lipin1タンパク質存在量の増加と、高脂肪餌により誘発される脂肪肝からの保護が認められた。総合するとこれらのデータからは、部分的にLipin1の安定性の調整を介して、肝臓の脂質代謝恒常性を調節する、β-TRCPのきわめて重要な生理的機能が明らかにされている。

Citation: K. Shimizu, H. Fukushima, K. Ogura, E. C. Lien, N. T. Nihira, J. Zhang, B. J. North, A. Guo, K. Nagashima, T. Nakagawa, S. Hoshikawa, A. Watahiki, K. Okabe, A. Yamada, A. Toker, J. M. Asara, S. Fukumoto, K. I. Nakayama, K. Nakayama, H. Inuzuka, W. Wei, The SCFβ-TRCP E3 ubiquitin ligase complex targets Lipin1 for ubiquitination and degradation to promote hepatic lipogenesis. Sci. Signal. 10, eaah4117 (2017).