ミトコンドリアSTAT3のストレス誘導性動的制御とそのサイクロフィリンDとの結合はミトコンドリアのROS産生を低下させる

Sci. Signal. 28 Mar 2017:
Vol. 10, Issue 472, eaag2588
DOI: 10.1126/scisignal.aag2588

Jeremy A. Meier^1,2,*, Moonjung Hyun^2,*, Marc Cantwell^1,2, Ali Raza^2,3, Claudia Mertens⁴, Vidisha Raje², Jennifer Sisler², Erin Tracy⁵, Sylvia Torres-Odio⁶, Suzana Gispert⁶, Peter E. Shaw⁷, Heinz Baumann⁵, Dipankar Bandyopadhyay⁸, Kazuaki Takabe^2,3,9,10, and Andrew C. Larner^2,†

¹ Center for Clinical and Translational Research, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
² Department of Biochemistry and Molecular Biology and Massey Cancer Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
³ Division of Surgical Oncology, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA 23298, USA.
⁴ Laboratory of Molecular Cell Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
⁵ Department of Molecular and Cellular Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, USA.
⁶ Experimental Neurology, Goethe University Medical School, Frankfurt am Main, Germany.
⁷ School of Life Sciences, University of Nottingham, Nottingham, U.K.
⁸ Department of Biostatistics, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA 23298, USA.
⁹ Division of Breast Surgery, Department of Surgical Oncology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, USA.
¹⁰ Department of Surgery, Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences, University at Buffalo, State University of New York, Buffalo, NY 14203, USA.

† Corresponding author. Email: andrew.larner@vcuhealth.org

* These authors contributed equally to this work.

要約

シグナル伝達性転写因子3（STAT3）は、主に、サイトカイン刺激により誘導されるチロシンリン酸化によって核に移動する転写因子として、さまざまな生理学的および病理学的機能に関連する。さらに、STAT3の小さなプールは、ミトコンドリア内に存在し、そこで活性酸素種（ROS）を含むさまざまな代謝ストレッサーのセンサーとして働く。ミトコンドリアに局在するSTAT3は、主に電子伝達系（ETC）の活性の直接的または間接的調節を介してその効果を発揮する。ミトコンドリア内のSTAT3の量は変化しないと考えられてきた。われわれは、酸化ストレスおよびサイトカインを含むさまざまな刺激が、ミトコンドリアに局在するSTAT3の急速な消失をもたらすシグナル伝達カスケードを引き起こすことを示した。時間の経過に伴うSTAT3のミトコンドリアプールの回復は、STAT3のSer⁷²⁷でのリン酸化および新たなタンパク質合成に依存した。これらの条件下で、ミトコンドリアに局在するSTAT3はまた、シクロフィリンD（CypD）との結合能を有するようになった。STAT3のCypDへの結合は、STAT3のアミノ末端で起こり、それは酸化ストレス後のミトコンドリアROS産生を減少させるのにも重要であった。これらの結果は、外部刺激を感知し応答する際のミトコンドリア局在STAT3の役割の概要を示す。

Citation: J. A. Meier, M. Hyun, M. Cantwell, A. Raza, C. Mertens, V. Raje, J. Sisler, E. Tracy, S. Torres-Odio, S. Gispert, P. E. Shaw, H. Baumann, D. Bandyopadhyay, K. Takabe, A. C. Larner, Stress-induced dynamic regulation of mitochondrial STAT3 and its association with cyclophilin D reduce mitochondrial ROS production. Sci. Signal. 10, eaag2588 (2017).