アストロサイトから放出される細胞外小胞が炎症性脳病変に対する末梢の白血球応答を調節する

Sci. Signal. 04 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 473, eaai7696
DOI: 10.1126/scisignal.aai7696

Alex M. Dickens^1,*, Luis B. Tovar-y-Romo^1,*, Seung-Wan Yoo¹, Amanda L. Trout¹, Mihyun Bae¹, Marlene Kanmogne¹, Bezawit Megra², Dionna W. Williams², Kennith W. Witwer³, Mar Gacias⁴, Nino Tabatadze¹, Robert N. Cole⁵, Patrizia Casaccia⁴, Joan W. Berman², Daniel C. Anthony⁶, and Norman J. Haughey^1,7,†

¹ Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
² Departments of Pathology, Microbiology, and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, USA.
³ Department of Molecular and Comparative Pathobiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁴ Department of Neuroscience, Genetics and Genomics, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
⁵ Department of Biological Chemistry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁶ Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford OX1 3QT, UK.
⁷ Department of Psychiatry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.

† Corresponding author: Email: nhaughe1@jhmi.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

脳損傷は、白血球の脳内への遊出を指示する末梢の急性サイトカイン応答を引き起こす。この脳から末梢への免疫コミュニケーションは患者の回復に影響を及ぼすため、その調節を理解することが重要である。炎症性脳損傷のマウスモデルを用いて、われわれはこの現象の可溶性メディエーターを見出そうと試みた。インターロイキン-1β（IL-1β）の脳内接種に応答してアストロサイトから放出される細胞外小胞（EV）が、速やかに末梢循環に入り、末梢の急性サイトカイン応答の調節を介して、白血球の遊出を促進することがわかった。EVのタンパク質およびマイクロRNAカーゴのバイオインフォマティクス解析により、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）が、アストロサイトから放出されるEVの主要な分子標的として同定された。マウスにおいて、アストロサイトのEVは、PPARαを阻害し、肝臓におけるサイトカイン産生を誘発する核内因子κB（NF-κB）の活性を上昇させることによって、白血球の脳内への遊出を促進することが確認された。これらの結果から、脳と末梢免疫系のコミュニケーションを調節する機構に関するわれわれの理解が広がるとともに、アストロサイトのEVが、炎症性脳損傷に対する免疫応答の分子調節因子であることがわかる。

Citation: A. M. Dickens, L. B. Tovar-y-Romo, S.-W. Yoo, A. L. Trout, M. Bae, M. Kanmogne, B. Megra, D. W. Williams, K. W. Witwer, M. Gacias, N. Tabatadze, R. N. Cole, P. Casaccia, J. W. Berman, D. C. Anthony, N. J. Haughey, Astrocyte-shed extracellular vesicles regulate the peripheral leukocyte response to inflammatory brain lesions. Sci. Signal. 10, eaai7696 (2017).