非リン酸化ISGF3はインターフェロン誘導遺伝子の恒常的発現を促進してウイルス感染を防ぐ

Sci. Signal. 25 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 476, eaah4248
DOI: 10.1126/scisignal.aah4248

Wenshi Wang¹, Yuebang Yin¹, Lei Xu¹, Junhong Su², Fen Huang², Yijin Wang¹, Patrick P. C. Boor¹, Kan Chen¹, Wenhui Wang¹, Wanlu Cao¹, Xinying Zhou¹, Pengyu Liu¹, Luc J. W. van der Laan³, Jaap Kwekkeboom¹, Maikel P. Peppelenbosch¹, and Qiuwei Pan^1,*

¹ Department of Gastroenterology and Hepatology, Postgraduate School Molecular Medicine, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, Netherlands.
² Medical Faculty, Kunming University of Science and Technology, Kunming, PR China.
³ Department of Surgery, Postgraduate School Molecular Medicine, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, Netherlands.

* Corresponding author. Email: q.pan@erasmusmc.nl

要約
インターフェロン（IFN）誘導遺伝子（ISG）は、IRF9とリン酸化型STAT1およびSTAT2の3分子から成る転写因子ISGF3の形成を介して、IFNによって誘導される抗ウイルスエフェクターである。しかし、われわれは、不死化細胞株、腸および肝オルガノイド、ならびに肝組織において、IFN非依存性のISG発現が検出可能であることを見出した。ISGの常時発現は、IRF9とともに非リン酸化STAT1およびSTAT2で構成される非リン酸化ISGF3（U-ISGF3）複合体によってもたらされた。恒常的条件下では、STAT1、STAT2、IRF9が核内に認められた。クロマチン免疫沈降シークエンシングデータセットの解析により、STAT1は、IFNの非存在下でも、ISGのプロモーターに特異的に結合することが明らかになった。RNA干渉によりSTAT1、STAT2、IRF9のいずれかをノックダウンすると、Huh7.5ヒト肝細胞においてさまざまなISGの発現が低下し、このことは、STAT1^−/−、STAT2^−/−、または IRF9^−/−マウスのマウス胚線維芽細胞（MEF）において確認された。さらに、ISG発現の低下に伴い、C型肝炎ウイルスおよびE型肝炎ウイルスの複製が増加した。逆に、いずれか1つの因子ではなく、ISGF3の構成要素すべてを同時に過剰発現させると、ISGの発現が誘導され、ウイルス複製が抑制されたが、リン酸化STAT1およびSTAT2は検出されなかった。リン酸化欠損STAT1変異体は、IFN非依存性のISG発現と抗ウイルス活性の仲介において、野生型タンパク質と同等であったことから、ISGF3はリン酸化非依存的に作用することが示唆された。これらのデータから、U-ISGF3複合体は、恒常的条件下でのISGの常時発現および抗ウイルス免疫に、必要かつ十分であることが示唆される。

Citation: W. Wang, Y. Yin, L. Xu, J. Su, F. Huang, Y. Wang, P. P. C. Boor, K. Chen, W. Wang, W. Cao, X. Zhou, P. Liu, L. J. W. van der Laan, J. Kwekkeboom, M. P. Peppelenbosch, Q. Pan, Unphosphorylated ISGF3 drives constitutive expression of interferon-stimulated genes to protect against viral infections. Sci. Signal. 10, eaah4248 (2017).