lncRNA H19はmiR-200b/cとlet-7bを差次的に吸収することによってEMT/MET可塑性における乳がん細胞の可塑性を仲介する

Sci. Signal. 13 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 483, eaak9557
DOI: 10.1126/scisignal.aak9557

Wu Zhou^1,*,†, Xiao-lei Ye^2,†, Jun Xu¹, Ming-Guo Cao¹, Zheng-Yu Fang¹, Ling-Yun Li³, Guang-Hui Guan², Qiong Liu², Yue-Hui Qian⁴, and Dong Xie^5,*

¹ Department of Medicine, College of Medicine and Health, Lishui University, Zhejiang 323000, China.
² Division of Drugs and Pharmacology, Ningbo Institute of Medical Sciences, Zhejiang 315020, China.
³ Laboratory of Medicine, People's Hospital of Lishui City, Lishui 323000, China.
⁴ Department of Laboratory Animal Science, Tianjin Medical University, Tianjin 300007, China.
⁵ Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China.

* Corresponding author. Email: zhouwu@lsu.edu.cn (W.Z.); dxie@sibs.ac.cn (D.X.)

† These authors contributed equally to this work.

要約
転移は、腫瘍細胞が原発部位から広まり、遠隔部位で二次腫瘍を形成する、多段階過程である。転移の病態生理学的経過は、上皮間葉転換（EMT）およびその逆過程として間葉上皮転換（MET）と呼ばれる、転写的に調節されたプログラムを介して、がん細胞が上皮表現型と間葉表現型とで切り替わる、動的な可塑性によって仲介される。われわれは、自然発生転移性乳がんのマウスモデルを用いて、不均一な原発腫瘍内で転移能を仲介する分子メディエーターと、これらの細胞がその後、転移過程において上皮間葉可塑性を操作する仕組みを検討した。TA2マウスの原発性乳腺腫瘍、循環、肺の転移病変から細胞を単離し、長鎖非コードRNA（lncRNA）H19が、マイクロRNAであるmiR-200b/cおよびlet-7bのスポンジとして差次的に働くことにより、EMTとMETを仲介することを見出した。この能力によってH19は、マイクロRNA標的であるGit2 およびCyth3の発現をそれぞれ調節できることがわかった。これらの遺伝子は、EMTに伴う細胞移動と腫瘍細胞の播種を促進するグアノシントリホスファターゼ（GTPアーゼ）である、RASスーパーファミリーメンバーのアデノシン5′-二リン酸（ADP）リボシル化因子（ARF）の調節因子をコードする。H19の存在量を低下させる、またはその経路に属するメンバーの存在量を操作することにより、同系マウスにおいて移植片からの転移が阻止された。さらに、患者検体におけるH19、GIT2、CYTH3の存在量から、H19は、乳房腫瘍内の転移性細胞のバイオマーカーとして、またおそらくは転移を阻止するための治療標的として、利用できる可能性があることが示唆される。

Citation: W. Zhou, X.-l. Ye, J. Xu, M.-G. Cao, Z.-Y. Fang, L.-Y. Li, G.-H. Guan, Q. Liu, Y.-H. Qian, D. Xie, The lncRNA H19 mediates breast cancer cell plasticity during EMT and MET plasticity by differentially sponging miR-200b/c and let-7b. Sci. Signal. 10, eaak9557 (2017).