CREB結合タンパク質のユビキチン化と脱ユビキチン化の制御がヒストンのアセチル化および肺の炎症を調節する

Sci. Signal. 13 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 483, eaak9660
DOI: 10.1126/scisignal.aak9660

Jianxin Wei¹, Su Dong^1,2, Rachel K. Bowser¹, Andrew Khoo¹, Lina Zhang^1,3, Anastasia M. Jacko¹, Yutong Zhao^1,*,†, and Jing Zhao^1,*,†

¹ Department of Medicine, Acute Lung Injury Center of Excellence, Vascular Medical Institute, and Department of Cell Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213, USA.
² Department of Anesthesia, First Hospital of Jilin University, Changchun, China.
³ Department of Critical Care Medicine, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China.

† Corresponding author. Email: zhaoj@upmc.edu (J.Z.); zhaoy3@upmc.edu (Y.Z.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答エレメント−結合タンパク質（CREB）−結合タンパク質（CBP）は、敗血症および肺損傷を含む炎症性疾患においてヒストン修飾およびサイトカインコード遺伝子の発現の制御に重要な役割を果たす、ヒストンアセチル化酵素である。われわれは、E3ユビキチンリガーゼのサブユニットFBXL19が、CBPを標的として部位特異的ユビキチン化およびプロテアソーム分解をもたらすことを見出した。マウス肺上皮細胞およびマウス敗血症モデルでは、ユビキチン化依存性のCBP分解が、リポ多糖体（LPS）−依存性のヒストンアセチル化およびサイトカイン放出の程度を低下させた。さらにわれわれは、脱ユビキチン化酵素USP14（ユビキチン特異的ペプチダーゼ14）がそのユビキチン化を減少させることでCBPを安定化することを示した。LPSは、CBPとFBXL19との会合を減少させ、またUSP14を活性化することで、CBPの安定性を向上させた。USP14の阻害はCBPタンパク質の存在量を減少させ、LPS刺激性のヒストンアセチル化およびサイトカイン放出を減弱させた。まとめると、われわれの所見は、FBXL19およびUSP14によりCBPの安定性が制御され、その結果クロマチンリモデリングおよびサイトカインコード遺伝子の発現に至る分子機構を示している。

Citation: J. Wei, S. Dong, R. K. Bowser, A. Khoo, L. Zhang, A. M. Jacko, Y. Zhao, J. Zhao, Regulation of the ubiquitylation and deubiquitylation of CREB-binding protein modulates histone acetylation and lung inflammation. Sci. Signal. 10, eaak9660 (2017).